https://doi.org/10.1007/s00392-025-02625-4
1Herzzentrum der Universität zu Köln Klinik III für Innere Medizin Köln, Deutschland; 2Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Klinik für Vaskuläre und Endovaskuläre Chirurgie München, Deutschland; 3Herzzentrum der Universität zu Köln Klinik für Kardiologie, Angiologie, Pneumologie und Internistische Intensivmedizin Köln, Deutschland
Hintergrund: Abdominale Aortenaneurysmata (AAA) sind durch den Verlust kontraktiler glatter Gefäßmuskelzellen (SMCs) in Folge von Zelltod und SMC Dedifferenzierung charakterisiert. Daher sollten therapeutische Optionen darauf abzielen, die SMC Zahl zu erhöhen. Dabei ist es wichtig, Signaltransduktionwege zu identifizieren, welche die Proliferation von SMCs induzieren, ohne dabei die SMC Dedifferenzierung zu begünstigen. Die katalytische Klasse IA PI 3-Kinase-Isoform p110α ist ein entscheidender Regulator der Zellproliferation und des Überlebens in zahlreichen Zelltypen. Ihre Rolle für die vaskuläre Integrität und die AAA-Entstehung und -Progression wurde bisher nicht untersucht.
Methoden: Um Pathomechanismen der AAA-Bildung und Progression zu entschlüsseln, wurde der infrarenale Aortenabschnitt von Mäusen, die in SMCs eine p110α oder FOXO1 Defizienz aufwiesen (sm-p110α-/-, sm-FOXO1-/- Mäuse), mit porziner Pankreas-Elastase (PPE) behandelt. Phänotypische Veränderungen in Aorten und SMCs wurden mittels Ultraschall, Immunhistochemie, Histochemie, qPCR, Transmissions-Elektronenmikroskopie sowie funktionellen und zellulären Assays untersucht.
Ergebnisse: Die PPE-Behandlung von sm-p110α-/- Mäusen führte im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen zu einem signifikant erhöhten abdominalen Aortendurchmesser (70,2±32,5% versus 42,4±18,9%, n=9-10, p<0,05). Dieser Krankheitsphänotyp wird durch einen vaskulären Phänotyp begünstigt, der bereits unter basalen Bedingungen ausgeprägt wird: sm-p110α-/- Mäuse wiesen eine kleinere Mediafläche, eine beeinträchtigte Aortenwandstruktur (abgelöste SMCs, apoptotischer Zelltod) und eine verminderte endothelunabhängige funktionelle Reaktivität auf Vasodilatatoren auf. p110α war auch an den Regenerationsprozessen während der AAA-Progression beteiligt: Während in den betreffenden Aortensegmenten von Wildtyp-Mäusen 28 Tage nach der PPE-Intervention eine verstärkte Mediahypertrophie und Zellproliferation detektiert wurden, waren diese Prozesse in der p110α-/- Aorta beeinträchtigt. Zudem waren elastische Fasern in sm-p110α-/- Aorten durch häufigere Strangbrüche gekennzeichnet. Mechanistische Analysen ergaben, dass p110α Defizienz die SMC-Proliferation, die Expression von kontraktilen Markergenen und die Produktion von Elastinfasern beeinträchtigte. Dieser Phänotyp konnte auf eine verminderte Phosphorylierung und Inaktivierung des Transkriptionsfaktors FOXO1 in p110α-/- SMCs zurückgeführt werden, da eine spezifische FOXO1-Inhibition die Proliferation von p110α-/- SMCs vollständig wiederherstellte und ein knockdown von FOXO1 die Expression von Calponin und Elastin erhöhte. Zudem verminderte eine FOXO1 Defizienz in SMCs den Anstieg des Aortendurchmessers in PPE behandelten sm-FOXO1-/- Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollmäusen (43,4±21,8 versus 64,4±19,0, n=9-10, p<0,05).
Schlussfolgerungen: Die durch p110α vermittelte FOXO1-Inaktivierung schützt vor Entstehung und Progression von AAA. Dieser Signaltransduktionsweg trägt zur Stabilität der Aortenwand unter basalen Bedingungen bei und vermittelt die SMC-Proliferation während der AAA-Progression, ohne Dedifferenzierungsprozesse zu begünstigen. Durch p110α/FOXO1 vermittelte Signale sind somit für die Integrität der Aortenwand bedeutsam und können potenziell für protektive/therapeutische Ansätze genutzt werden.