Geschlechtsspezifischer Einfluss von Tumornekrosefaktor-α auf Adipositas und die Ausprägung von HFpEF im Mausmodell

Einleitung: Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist eine alters-assoziierte kardiometabolische Erkrankung, die mit metabolischen und inflammatorischen Veränderungen im Herzgewebe, pulmonaler Kongestion und rechtsventrikulärer Dysfunktion einhergeht. Erhöhte Tumornekrosefaktor α (TNF)-Spiegel sind prädiktiv für das Risiko von Morbiditäts-/Mortalitäts-Ereignissen bei HFpEF. TNF vermittelte metabolische Reaktionen könnten einen entscheidenden Einfluss auf sowohl die kardiale als auch die pulmonale Pathobiologie ausüben. Wir untersuchten daher geschlechtsspezifisch den Einfluss einer TNF-Defizienz auf den Ausprägungsgrad einer HFpEF und entsprechender Folgeerscheinungen im Mausmodell.

Methoden: Eine meta-inflammatorische HFpEF wurde in adulten männlichen und weiblichen TNF^+/+- und TNF^-/--Mäusen durch die Kombination von metabolischem (fettreiche Diät [HFD]) und hypertensivem Stress (Hemmung der konstitutiven NO-Synthase durch Nω-Nitro-1-Arginmethylester (L-NAME)) über einen Zeitraum von 15 Wochen induziert. Als Kontrollgruppe dienten TNF^+/+- und TNF^-/--Mäuse, die über 15 Wochen eine normale Chow-Diet erhielten. Der phänotypische Ausprägungsgrad wurde durch Gewichtsanalysen, Ermittlung der Insulinresistenz (Glukosetoleranztest) sowie morphometrische, echokardiographische und hämodynamische Messungen kardiopulmonaler Parameter erfasst. Die Linksherzhypertrophie wurde als Verhältnis der Nassgewichte von linkem Ventrikel inklusive Septum zur Tibialänge (LV+S/Tibia) dargestellt. Die Messung des systolischen rechtsventrikulären Drucks (RVSP) erfolgte mit Hilfe eines in den rechten Ventrikel eingebrachten Millar®-Druckkatheters.

Ergebnisse: TNF^-/--Mäuse sowohl männlichen (22.43±2.97 vs. 24.82±1.66g, p<0,05) als auch weiblichen Geschlechts (16.71±1.07g vs. 17.98±2.56g, p<0,01) wiesen ein niedrigeres Startgewicht auf als die altersentsprechenden TNF^+/+-Kontroll Mäuse. Unter HFpEF-Bedingungen (HFD + L-NAME) nahm das Gewicht der weiblichen Tiere in beiden Genotypen gleichermaßen zu (TNF^-/-:17.23±0.79g; TNF^+/+:17.37±2.91g , n.s.). Demgegenüber zeigten männliche TNF^-/--Mäuse gegenüber TNF^+/+-Mäusen einen signifikant geringeren Gewichtsanstieg (31.07±1.78 vs. 46.75±1.80 g; p<0.001). Zudem ergab der Glukosetoleranztest bei männlichen Mäusen in der HFpEF-Gruppe ebenfalls einen signifikanten Unterschied zwischen TNF^-/- (403.7±42.2 mg/dl) und TNF^+/+-Mäusen (549.0±39.0 mg/dl, p<0,01), während bei weiblichen Mäusen kein Unterschied zwischen den Genotypen detektiert wurde. Männliche TNF^+/+ Tiere, nicht jedoch TNF^-/--Mäuse, wiesen unter HFD+L-NAME auch die Zeichen einer HFpEF mit Linksherzhypertrophie auf (LV+S/Tibia 7.5 vs. 6.1mg, p<0,01), sowie echokardiographische Zeichen einer LV-Dysfunktion.. Demgegenüber entwickelten weibliche TNF^-/-- und TNF^+/+-Mäuse eine vergleichbare HFpEF. Im Hinblick auf RVSP und Fulton-Index (RV/LV+S) ergaben sich für beide Geschlechter keine signifikanten Unterschiede zwischen den jeweiligen Gruppen.

Schlussfolgerung: Zusammenfassend waren männliche, nicht jedoch weibliche TNF-defiziente Mäuse unter den Bedingungen von meta-inflammatorischem Stress vor Adipositas, Insulinresistenz und HFpEF geschützt. Hieraus kann gefolgert werden, dass unter den gegebenen Versuchsbedingungen TNFa speziell bei männlichem Geschlecht den Ausprägungsgrad von metabolischen Veränderungen und HFpEF entscheidend prägt. Die molekularen Grundlagen dieser geschlechtsspezifischen Unterschiede sind Gegenstand weiterer Untersuchungen.