PI3Kα und PI3Kδ schützen durch Steuerung von Funktionen glatter Gefäßmuskelzellen und regulatorischer T-Zellen vor Arteriosklerose-Progression und Plaque-Instabilität

Hintergrund: Die Arteriosklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Arterienwand, die durch intimale Lipoprotein-Retention, maladaptive Entzündungsreaktionen und vaskuläre Umbauprozesse entsteht. Neben dem angeborenen und adaptiven Immunsystem spielen glatte Gefäßmuskelzellen (SMCs) eine entscheidende Rolle in der Plaque-Entwicklung und Stabilität. Dabei können CD4⁺ T-Helfer-1 (Th1)-Zellen, regulatorische CD4⁺ T-Zellen (Tregs) und SMCs den Krankheitsverlauf beeinflussen, indem sie sowohl proatherogene als auch atheroprotektive Funktionen ausüben. SMCs und Leukozyten exprimieren Klasse IA Phosphatidylinositol 3´-Kinasen (PI3Ks), welche unterhalb von Rezeptor-Tyrosinkinasen wie PDGFR, TCR und Zytokinrezeptoren eine Schlüsselrolle in der Steuerung wichtiger Funktionen von SMCs und Leukozyten wie Proliferation, Überleben, Differenzierung und Effektorfunktion spielen. Während PI3Kδ vorwiegend in Leukozyten exprimiert wird, stellt PI3Kα die wichtigste PI3K Isoform in SMCs dar.

Methoden und Ergebnisse: Daher war es das Ziel unserer Studie die Rolle der PI3Ks während der Atherogenese durch SMC-spezifische PI3Kα-Ablation in Apoe^-/- Mäusen bzw. durch Transplantation von PI3Kδ^-/- Knochenmark in Ldlr^-/- Mäuse aufzuklären. PI3Kδ-defiziente Ldlr^-/- Empfängermäuse zeigten nach 6-wöchiger Ernährung mit atherogener Diät verminderte CD4⁺ und CD8⁺ T-Zellzahlen, T-Zellaktivierung, CD4⁺ Effektor-T-Zellen und proatherogene Th1-Reaktionen in paraaortalen Lymphknoten und Milz im Vergleich zu PI3Kδ^+/+ transplantierten Kontrolltieren. Überraschenderweise war der Nettoeffekt der hämatopoetischen PI3Kδ-Defizienz in Ldlr^-/- Mäusen eine signifikante Verstärkung der Aorten-Entzündung und Arteriosklerose. Neben der verminderten proatherogenen Th1-Immunantwort verursachte die PI3Kδ-Defizienz eine signifikante Reduktion atheroprotektiver Tregs in Ldlr^-/- Mäusen. Dabei wiesen PI3Kδ^-/- Tregs zusätzlich verringerte proliferative Eigenschaften und immunsuppressive Funktionen einschließlich IL-10 und TGF-β Sekretion sowie Suppression von CD4⁺ T-Zell-Proliferation auf. Folgerichtig führte der adoptive Transfer von PI3Kδ^+/+ Tregs zur vollständigen Remission der Arteriosklerose in PI3Kδ^-/- transplantierten Ldlr^-/- Mäusen, wohingegen die Atherogenese durch transferierte PI3Kδ^-/- Tregs nicht signifikant vermindert wurde. Unsere Studie zeigt somit, dass PI3Kδ eine entscheidende Rolle in Th1-Zellen und Tregs während der Atherogenese spielt. Insgesamt überwiegen die Auswirkungen der PI3Kδ-Defizienz auf atheroprotektive Treg-Reaktionen die Effekte auf proatherogene Th1-Reaktionen, was letztendlich zu einer verstärkten Atherogenese führt. Unsere Studie zeigt darüber hinaus, dass die SMC-spezifische PI3Kα-Ablation zu signifikant verstärkter Arteriosklerose führt, bei gleichzeitigen Anzeichen reduzierter Plaque-Stabilität wie reduziertem Kollagengehalt.

Schlussfolgerungen:  Aus unseren Ergebnisse kann gefolgert werden, dass PI3Kα und PI3Kδ zentrale Regulatoren der SMC- und Treg-Biologie darstellen und vor dem Fortschreiten der Arteriosklerose und Plaque-Instabilität schützen. Diese Erkenntnisse könnten genutzt werden, um durch Feinabstimmung des PI3K-Signalwegs in SMCs und Tregs zukünftige protektive und therapeutische Strategie zu entwickeln.