Hintergrund: Vorhofflimmern (VHF) ist mit über 1,5 Millionen Betroffenen in Deutschland die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung. Mit zunehmender Arrhythmiedauer sinkt die Erfolgswahrscheinlichkeit einer Rhythmuskontrolle infolge struktureller und elektrischer Umbauprozesse. Der überwiegend atrialspezifisch exprimierte TASK-1 Kaliumkanal konnte als wesentliche Determinante der verkürzten Aktionspotentialdauer unter VHF identifiziert werden und stellt aufgrund seiner geringen ventrikulären Expression eine attraktive antiarrhythmische Zielstruktur dar. Zugrundeliegende Regulationsmechanismen sind jedoch weiterhin unklar.
Zielsetzung: Untersuchung der Rolle des Transkriptionsfaktors ETV-1 als upstream-Regulator des TASK-1-Kanals und potenziellen Angriffspunktes zur Modulation des atrialen Remodellings bei VHF.
Methoden und Ergebnisse: In einem etablierten Großtiermodell des tachypacing-induzierten persistierenden Vorhofflimmerns wurden Schweine zwei Wochen lang intravenös mit dem pharmakologischen ETV-1-Inhibitor BRD32048 behandelt. Anschließend erfolgten Echokardiographie, elektrophysiologische Untersuchung, zellulär-elektrophysiologische Messungen isolierter Kardiomyozyten sowie Expressionsanalysen an atrialem und ventrikulärem Myokard.
Echokardiographisch zeigten die, mit dem ETV-1-Inhibtior behandelten Tiere, eine deutlich reduzierte Zunahme der Vorhofdurchmesser im Vergleich zu Kontrolltieren. Ebenso konnte die Verkürzung der atrialen effektiven Refraktärzeit, die in der Kontrollgruppe beobachtet wurde, durch den Inhibitor verhindert werden. Dies korrelierte mit einer Verlängerung der Aktionspotenzialdauer isolierter atrialer Kardiomyozyten und einer Abnahme der KCNK3-mRNA-Level, dem TASK-1 kodierenden Gen. Hierunter konnte eine signifikante Reduktion der AF-Burdens unter pharmakologischer ETV-1-Inhibition beobachtet werden. Signifikante Veränderungen von Oberflächen-EKG-Parametern der ventrikulären Erregungsausbreitung oder der ventrikulären Refraktärzeiten wurden nicht festgestellt.
Schlussfolgerung: Die pharmakologische Hemmung von ETV-1 moduliert die Expression atrialer Ionenkanäle und wirkt insbesondere der Hochregulation des TASK-1-Kanals entgegen. Dadurch wird eine Verkürzung der atrialen Refraktärzeit verhindert, ohne proarrhythmische Effekte auszulösen. ETV-1 stellt somit eine vielversprechende molekulare Zielstruktur in der Behandlung der Atrialen Kardiomyopathie dar.
