Clonal Haematopoiesis of Indeterminate Potential and Mortality in Coronary Artery Disease

Clin Res Cardiol (2026). DOI 10.1007/s00392-026-02870-1
M. von Scheidt (München)¹, S. S. Adkar (Stanford)², J. Krefting (München)³, G. Hoermann (München)⁴, M. Meggendorfer, (München)⁴, S. Bauer (München)⁵, S. Mitchell (Stanford)², I. Pugach (München)¹, C. Friess (München)¹, A. Ma (New York)⁶, H. Ke (New York)⁶, S. Steigerwald (Martinsried)⁷, M. Wahle (Martinsried)⁸, T. Keßler (München)¹, M. Schwab (München)¹, F. Voll (München)¹, M. Mokry (Utrecht)⁹, C. Sofokleous (Utrecht)¹⁰, K. C. Palm (Utrecht)¹¹, D. Bongiovanni (Augsburg)¹², J. Fleig (München)¹³, L. Oldenbuettel (München)¹⁴, Z. Chen (München)¹⁵, J. S. Hecker (München)¹⁶, F. Bassermann (München)¹⁶, L. Maegdefessel (München)¹⁷, M. Graw (München)¹⁸, A. Ruusalepp (Tartu)¹⁹, I. Hilgendorf (Berlin)²⁰, F. Leuschner (Heidelberg)²¹, H. Sager (München)²², J. B. Heimlich (Nashville)²³, W. Koenig (München)²⁴, S. Cremer (Frankfurt am Main)²⁵, D. Leistner (Frankfurt am Main)²⁵, W. Abplanalp (Frankfurt am Main)²⁶, S. Dimmeler (Frankfurt)²⁷, A. M. Zeiher (Frankfurt am Main)²⁸, S. W. van der Laan (Utrecht)²⁹, G. Pasterkamp (Utrecht)³⁰, C. Braun (München)³¹, S. Jaiswal (Stanford)³², J. C. Kovacic (Darlinghurst)³³, W. Kern (München)¹³, C. Haferlach (München)¹³, M. Mann (Martinsried)⁷, S. Cassese (München)²², A. Kastrati (München)¹, T. Haferlach (München)¹³, N. J. Leeper (Stanford)³⁴, J. L. M. Björkegren (Stockholm)³⁵, H. Schunkert (München)^1
1Deutsches Herzzentrum München Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen München, Deutschland; ²Division of Vascular Surgery Department of Surgery Stanford, USA; ³Deutsches Herzzentrum München Klink für Herzkreislauferkrankungen München, Deutschland; ⁴MLL Munich Leukemia Laboratory München, Deutschland; ⁵Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Klinik und Poliklinik für Vaskuläre und Endovaskuläre Chirurgie München, Deutschland; ⁶New York, USA; ⁷Max-Plack-Institut für Biochemie Proteomics und Signaltransduktion Martinsried, Deutschland; ⁸Martinsried, Deutschland; ⁹University Medical Center Utrecht Experimental Cardiology Laboratory Utrecht, Niederlande; ¹⁰Central Diagnostics Laboratory, University Medical Center Utrecht Utrecht, Niederlande; ¹¹Central Diagnostics Laboratory, University Medical Center Utrecht Utrecht, Deutschland; ¹²Universitätsklinikum Augsburg I. Medizinische Klinik Augsburg, Deutschland; ¹³München, Deutschland; ¹⁴Deutsches Herzzentrum München, TUM Universitätsklinikum München, Deutschland; ¹⁵TUM Klinikum Rechts der Isar Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I München, Deutschland; ¹⁶Department of Medicine III, TUM Klinikum Rechts der Isar München, Deutschland; ¹⁷TUM Klinikum Rechts der Isar Klinik für Vaskuläre und Endovaskuläre Chirurgie München, Deutschland; ¹⁸Ludwig-Maximilians-Universität Institut für Rechtsmedizin München, Deutschland; ¹⁹Tartu, Estland; ²⁰DHZC Deutsches Herzzentrum der Charité Klinik für Kardiologie, Angiologie und Intensivmedizin Berlin, Deutschland; ²¹Universitätsklinikum Heidelberg Klinik für Innere Med. III, Kardiologie, Angiologie u. Pneumologie Heidelberg, Deutschland; ²²Deutsches Herzzentrum München München, Deutschland; ²³Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center Nashville, USA; ²⁴TUM Klinikum Deutsches Herzzentrum Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen München, Deutschland; ²⁵Universitätsklinikum Frankfurt Med. Klinik III - Kardiologie, Angiologie Frankfurt am Main, Deutschland; ²⁶Universitätsklinikum Frankfurt Zentrum für Molekulare Medizin, Institut für Kardiovaskuläre Regeneration Frankfurt am Main, Deutschland; ²⁷Goethe Universität Frankfurt am Main Zentrum für Molekulare Medizin, Institut für Kardiovaskuläre Regeneration Frankfurt, Deutschland; ²⁸Goethe Universität Frankfurt am Main Institute of Cardiovascular Regeneration Frankfurt am Main, Deutschland; ²⁹PhD Laboratory of Experimental Cardiology Department of Cardiology Utrecht, Deutschland; ³⁰University Medical Center Utrecht Department of Experimental Cardiology Utrecht, Niederlande; ³¹Institute of Legal Medicine München, Deutschland; ³²Stanford, USA; ³³Darlinghurst, Australien; ³⁴Stanford University School of Medicine Division of Vascular Surgery Stanford, USA; ³⁵Department of Medicine, Huddinge, Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm, Schweden

Background and Aims: Clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) has been associated with cardiovascular risk, but its prognostic relevance and mechanistic role in coronary artery disease (CAD) remains incompletely understood. This study investigated the association between CHIP and all-cause mortality in CAD and explored the cellular and molecular mechanisms, focusing on TET2 mutations.

Methods: Targeted deep sequencing of 13 CHIP driver genes in 8,612 patients with angiographically confirmed CAD was performed. Clonal haematopoiesis of indeterminate potential carriers (variant allele frequency ≥2%) were propensity-score matched 1:1 to non-carriers. Mortality was assessed over 3 years. Mechanistic insights were derived from post-mortem high- sensitivity plaque proteomics (MISSION), RNA sequencing from carotid plaques (Athero-Express), monocyte-derived macrophage transcriptomes (STARNET), and CRISPR/Cas9-generated TET2+/− macrophages in vitro.

Results: Clonal haematopoiesis of indeterminate potential was associated with increased 3-year mortality (hazard ratio 1.39, 95% conf idence interval 1.16–1.65, P < 0.001) in 2,389 matched pairs. Mutations in TET2, ASXL1, DNMT3A, JAK2, PPM1D, SF3B1, SRSF2, and U2AF1 individually conferred higher mortality risk. In human plaques, CHIP mutations were found in lesional macrophages. TET2 CHIP carriers showed increased necrotic core size, inflammation, and reduced plaque stability. Multi-omics profiling revealed up-regulation of lipid metabolism and inflammatory pathways. TET2+/− macrophages exhibited increased LDLR expression and lipid uptake, linked to enhanced chromatin accessibility at the LDLR promoter. These findings were confirmed in carotid plaques, which showed increased LDLR and inflammasome-related gene expression in TET2 CHIP carriers.

Conclusions: Clonal haematopoiesis of indeterminate potential is a predictor of mortality in CAD patients. TET2 mutations promote a pro-atherogenic macrophage phenotype via LDLR up-regulation and inflammatory activation, linking epigenetic dysregulation to adverse outcomes in CAD.