Hintergrund:
Pathogene LMNA-Varianten sind klassischerweise mit einem malignen, häufig rasch progredienten kardialen Phänotyp assoziiert. Dieser umfasst atriale und ventrikuläre Arrhythmien, Störungen des Reizleitungssystems, plötzlichen Herztod sowie eine fortschreitende systolische Herzinsuffizienz. Einige pathogene LMNA-Varianten zeigen jedoch einen milderen Verlauf mit altersabhängiger und teilweise unvollständiger Penetranz. Die Variante LMNA p.Arg331Gln gehört zu dieser Gruppe und findet sich vergleichsweise häufig in Bevölkerungsdatenbanken wie gnomAD.
Methoden:
Vier männliche Träger der LMNA c.992G>A (p.Arg331Gln)-Variante wurden hinsichtlich kardialer Manifestationen untersucht. Die klinische Beurteilung umfasste Anamnese, Ruhe-Elektrokardiogramm (-EKG), Langzeit-EKG, kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) und bei einem Patienten ein hochauflösendes elektroanatomisches Map im Rahmen einer Katheterablation.
Ergebnisse:
Bei drei der vier Träger zeigte sich der erwartete milde beziehungsweise unauffällige kardiale Verlauf: Ein Patient (#1, 56 Jahre) litt unter Vorhofflimmern, zwei weitere (#2, 52 Jahre; #3, 49 Jahre) waren asymptomatisch. Im Gegensatz dazu zeigte der vierte Träger (#4, 54 Jahre) einen unerwartet aggressiven Verlauf mit initial ausgeprägter linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion 16 %), nicht-anhaltenden ventrikulären Tachykardien, Erregungsleitungsstörungen sowie rezidivierenden atrialen Tachyarrhythmien trotz mehrfacher Ablationen. Die kardiale MRT zeigte ausgedehnte septale Late-Gadolinium-Enhancement-Areale, mutmaßlich im Sinne einer abgelaufenen Myokarditis. Das hochauflösende atriale Mapping ergab eine ausgeprägte atriale Niedervoltage und insbesondere eine septale Fibrose als Zeichen eines fortgeschrittenen strukturellen Remodelings.
Schlussfolgerung:
Obwohl p.Arg331Gln im Allgemeinen als mildere LMNA-Variante mit reduzierter Penetranz gilt, zeigen unsere Beobachtungen, dass auch bei dieser Variante ein schwerer Krankheitsverlauf auftreten kann. Ein Träger zeigte einen deutlich ausgeprägteren Phänotyp als erwartet, was auf ein entzündliches Ereignis als möglichen klinischen Modifikator („second hit“) oder auf eine entzündliche Aktivierungsphase im Rahmen des natürlichen Krankheitsverlaufs der LMNA-Kardiomyopathie hinweisen könnte. Diese Ergebnisse betonen die Bedeutung einer sorgfältigen, genotyp-basierten Überwachung auch bei LMNA-Varianten mit bislang als geringer eingeschätztem Risiko.
