Hintergrund:
Rund 2,6 Millionen Todesfälle waren im Jahr 2019 weltweit auf Alkoholkonsum zurückzuführen, wobei hiervon 18% durch alkoholinduzierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen bedingt waren. Zwar ist Abstinenz eine effektive Therapieoption, diese wird aber von bis zu 75% der Patienten nicht toleriert. Vor diesem Hintergrund ist die Untersuchung neuer pharmakologischer Optionen für die alkoholische Kardiomyopathie von hoher klinischer Relevanz. In unserem in vivo Mausmodell der alkoholischen Kardiomyopathie haben wir untersucht, ob die Hemmung des pathologischen späten Natriumstroms mittels Ranolazin eine therapeutische Option für die Ethanol-induzierte Herzinsuffizienz darstellt.
Methoden:
Männliche C57BL/6JR-Wildtyp (WT) und S571A-knockin-Mäuse (Phosphorylierungsresistenz an Serin 571 des dem späten Natriumstrom zu Grunde liegenden NaV1.5) erhielten über 10 Wochen Ethanol (oder Vehikel) im Trinkwasser. Unter Therapie wurde die Ejektionsfraktion mittels Echokardiographie ermittelt. Als therapeutische Intervention wurde einem Teil der WT-Mäusen nach 8 Wochen zusätzlich zum Ethanol Ranolazin (30 mg/kg KG) über das Trinkwasser verabreicht. Am Ende des Versuchs wurde in linksventrikuläre Kardiomyozyten der späte Natriumstrom (Late INa) und das diastolische SR Kalziumleck untersucht.
Ergebnisse:
Nach 10 Wochen der chronischen Ethanolzufuhr über das Trinkwasser war die Ejektionsfraktion in den WT-Mäusen signifikant verringert im Vergleich zur Vehikelgruppe (42,5±1,6% vs. 61,2±2,1%, p=0,0002). Nach Zugabe von Ranolazin konnte die Ejektionsfraktion wieder signifikant verbessert werden (Woche 10: 55,0±1,9% vs. Woche 8: 43,7±1,6%, p=0,006). In den aus den in vivo mit Ethanol behandelten Mäusen isolierten ventrikulären Kardiomyozyten zeigte sich der Late INa und das diastolische Kalziumleck erhöht (Late INa: Ethanol -64,6±5,8 vs. Vehikel -18,7±2,1 A/F*ms, p<0,0001; CaSpF: Ethanol 1,71 ± 0,21 vs. Vehikel 1,02 ± 0,16 1/100 µm-1 s-1, p=0,0203), während die therapeutische Intervention mit Ranolazin bereits nach 2 Wochen den Late INa und die Kalziumsparkfrequenz auf Kontrollniveau absenken konnte (Late INa: Ranolazin -26,5±2,6 A/F*ms, p<0.0001 vs. EtOH; CaSpF: Ranolazin 1,18 ± 0,16 1/100 µm-1 s-1, p=0,0238 vs. EtOH).
Die S571A-knockin Mäuse mit nicht phosphorylierbarem Natriumkanal NaV1.5 waren sowohl hinsichtlich der Ejektionsfraktion (knockin EtOH 62,6±2,1% vs. knockin Veh 60,3±1,6%, p=n.s.) als auch im Hinblick auf die zellulären Mechanismen vor Ethanol-induzierten Veränderungen geschützt (Late INa: knockin EtOH -25,6±3,1 vs. knockin Veh -24,8±1,9 A/F*ms, p=n.s.; CaSpF: knockin EtOH 0,83 ± 0,13 vs. knockin Veh 0,82 ± 0,14 1/100 µm-1 s-1, p=n.s.).
Zusammenfassung:
Ranolazin kann die Ejektionsfraktion in einem Mausmodell der alkoholischen Kardiomyopathie verbessern, indem zentrale pathologische Mechanismen wie der späte Na+-Strom und das diastolische Kalziumleck normalisiert werden. S571A-knockin-Mäuse sind vor der Entwicklung einer alkoholischen Kardiomyopathie geschützt. Somit stellt Ranolazin eine vielversprechende Therapie für die alkoholische Kardiomyopathie dar.
