In dieser Phase-1-Studie wurden 36 Patienten mit kardialer ATTR-Amyloidose im nationalen Amyloidosezentrum UK eingeschlossen. Es erfolgte eine einmalige Applikation des CRISPR-Cas9-Wirkstoffs Nexiguran ziclumeran (nex-z). Nex-z wird in einer Infusion verabreicht; der Wirkstoff wird in Lipid-Nanopartikeln appliziert und dadurch in Leberzellen aufgenommen. Mechanistisch wird durch eine Transthyretin-target-RNA und eine humanisierte Cas9-Endonuklease-RNA die hepatische Synthese von wirksamem Transthyretin verhindert. Primäre Endpunkte der Studie waren Effektivität (Transthyretin-Serumspiegel) und Sicherheit.
Die Patienten wiesen typische Charakteristika von kardialer ATTR-Amyloidose auf (medianes Alter 78 Jahre, NT-proBNP 2052 pg/ml, 97 % Männer, 31% hereditäre Genese), vergleichbar anderen aktuellen Studien3,4. Eine Besonderheit in der vorliegenden Studie war ein Anteil von 51 % der Patienten mit dem klinischen Stadium NYHA III. Keine Person war mit einem der klinisch verfügbaren TTR-Stabilisator behandelt.
Nex-z führte zu einer anhaltenden, 90%igen Reduktion des Serumspiegels von Transthyretin über die Studiendauer von 12 Monaten.
Unerwünschte Ereignisse wurden bei 34 Patienten berichtet, die Mehrzahl davon wurde von den Autorinnen und Autoren als Amyloidose-assoziiert angesehen. 5 Patienten hatten Infusions-assoziierte Reaktionen, ein Patient musste über Nacht stationär überwacht werden. Bei 2 Patienten traten transiente Leberwerterhöhungen (ALT, AST) auf. 1 Patient mit ischämischer Herzkrankheit und hereditärer ATTR-Amyloidose verstarb während der Studie.
NT-proBNP und Troponin T blieben über 12 Monate konstant. Parameter für Lebensqualität (KCCQ) und funktionelle Kapazität (6-Minuten-Gehtest) zeigten ebenfalls keine Veränderung. Die NYHA-Klasse blieb gleich oder verbesserte sich bei 92 % der Patienten.
Die Gentherapie CRISP-Cas9 mittels nex-z erwies sich als effektiv und anhaltend zur Reduktion der Transthyretinspiegel im Serum. Aufgrund der Pathophysiologie der ATTR-Amyloidose mit Ablagerung von fehlgefaltetem Transthyretin in Form von Amyloid ist dies ein sehr erfolgversprechender Therapieansatz, wie vorherige Studien u. a. mit Gene Silencing bereits gezeigt haben3.
Dabei hat sich eine Transthyretin-Suppression als sicher erwiesen, die mittels nex-z erstmals durch einmalige Applikation erreicht wird. Die Studie ergab keine relevanten Sicherheitsbedenken. Jedoch sollte nach der Applikation auf Infusionsreaktionen und Leberwerterhöhungen geachtet werden, wobei die klinische Relevanz letzterer unklar ist. Die sekundären Analysen von Herzinsuffizienzparametern sind aufgrund des unverblindeten und nicht-kontrollierten Designs sowie der geringen Patientenzahl mit Zurückhaltung zu interpretieren. Jedoch deutet ein konstanter Verlauf der objektiven kardialen Marker Troponin und NT-proBNP auf eine effektive Verhinderung der Progression der Amyloidose hin. Nex-z wird nun in einer randomisierten-kontrollierten Phase-3-Studie (MAGNITUDE trial) untersucht.
