Status quo der Xenotransplantation

Die Entwicklung der Xenotransplantation hat durch die Einführung der CRISPR-Cas-Genschere einen enormen Schub erhalten. Seit etwa 2014 ermöglicht CRISPR-Cas9 die gezielte genetische Veränderung von Schweinen als Spendertiere, um Abstoßungsreaktionen beim Empfänger zu reduzieren. Bahnbrechende Fortschritte wurden 2018 erzielt: Immunsupprimierte Paviane mit transplantierten genetisch modifizierten Schweineherzen erreichten eine konsistente Überlebensdauer von rund 3 Monaten.² Zwei Tiere, bei denen die Aufsichtsbehörde eine Verlängerung der Experimente erlaubte, überlebten sogar bis zu 6 Monate. Dagegen war die kurze Überlebenszeit von 15 Tagen und 27 Tagen von zwei weiteren Tieren auf eine Infektion mit porcinem Cytomegalievirus (PCMV) zurückzuführen.³ Diese Experimente zeigten aber auch, dass Schweineherzen deutlich anfälliger für Ischämie und Perfusionsschäden sind als menschliche Herzen. Ein entscheidender Faktor für den Erfolg der Xenotransplantation war daher die Verwendung eines speziellen Perfusionssystems, um eine perioperative kardiale Xenograftdysfunktion zu vermeiden.²

Bei den beiden nach 15 und 27 Tagen verstorbenen Pavianen hatte die Viruslast der mit PCMV-infizierten Schweineherzen zu Entzündungen mit erhöhten Werten der proinflammatorischen Zytokine, IL-6 und TNF-α geführt, was letztendlich die Abstoßung des Organs zur Folge hatte. Eine Viruslast war nicht nur im Herzen, sondern auch in anderen Organen nachweisbar.³ 

Als weitere Herausforderung stellte sich der Größenunterschied zwischen den Herzen von Schweinen und Pavianen sowie Menschen heraus. Herzen von ausgewachsenen Schweinen haben mit 900 g mehr als das dreifache Gewicht gegenüber menschlichen Herzen mit 250 g. Um das Wachstum zu verringern, wurden mTOR-Inhibitoren eingesetzt. Allerdings kam es zu einem verstärkten Wachstum sobald die Medikation perioperativ abgesetzt wurde. In einem anderen Ansatz wurden kleinere Schweine durch das Ausschalten des Wachstumshormonrezeptors (GHR) herangezogen, die jedoch mehrere Stoffwechselprobleme entwickelten und sich nicht züchten ließen, sondern geklont werden mussten. 

Die ersten beiden humanen Xenotransplantationen wurden 2022 und 2023 in Baltimore durchgeführt: David Bennet und Lawrence Faucette überlebten jedoch nur kurz, nämlich jeweils 60 und 40 Tage. Bei David Bennet lag eine PCMV-Infektion vor, die durch einen fehlerhaften Test nicht erkannt wurde. Bei Lawrence Faucette reichte vermutlich die Immunosuppression nicht aus, so dass es zu einer Abstoßungsreaktion kam.^4,5

An der LMU München wurden weitere Experimente mit einer Schweinerasse aus Neuseeland (Auckland-Insel-Schweine) durchgeführt. Diese robuste Rasse entwickelte sich aus verwilderten Schweinen, die frühe Seefahrer wie Thomas Cook im 18. Jahrhundert aussetzten. Aufgrund der rauen klimatischen Bedingungen entstand die widerstandsfähige Rasse der kleinen Auckland-Insel-(AI)-Schweine. Sowohl das Körpergewicht (70–90 kg) als auch das Gewicht des Herzens (200–250 g) ist vergleichbar zum Menschen. Die LVEF von etwa 60 % und die Herzfrequenz mit etwa 80 pro Minute sind sehr gut für den Einsatz beim Menschen geeignet.

Durch Genmodifikation stehen an der LMU München nun 2 Linien von AI-Schweinen zur Verfügung, die sich konventionell züchten lassen: Linie A weist eine exzellente Expression von humanem CD46 und TBM (Thrombomodulin) zur Reduktion der humoralen Abstoßung auf. Linie B trägt einen Triple-Knockout der Gene GGTA1, CMAH und B4GALNT2, wodurch das Hauptxenoantigen Alpha-Gal sowie weitere immunogene Zuckerstrukturen eliminiert werden, die hyperakute Abstoßungsreaktionen auslösen. Die Nachkommen dieser beiden Linien tragen somit 5 Genmodifikationen, die insgesamt die Abstoßung des Xenografts verringern.

In einem ersten Experiment wurde das Herz mit 5 Genmodifikationen bereits in einen Pavian transplantiert. 6 Wochen nach der Transplantation war in der Echokardiografie eine gute Herzfunktion nachweisbar. Derzeit werden die F1-Nachkommen der beiden Linien von genmodifizierten AI-Schweinen in einer pathogenfreien Einheit gehalten, was die Voraussetzung für klinische Studien darstellt. Nach Abschluss der präklinischen Studien mit Pavianen ist die erste klinische Studie für 2027 geplant.