Trotz moderner Reperfusionsstrategien und leitliniengerechter medikamentöser Therapie bleibt die Entwicklung einer Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ein wesentliches klinisches Problem. Im Zentrum steht das maladaptive linksventrikuläre Remodeling mit Fibrosierung, Hypertrophie und systolischer Dysfunktion. MicroRNAs gelten zunehmend als potenzielle therapeutische Zielstrukturen in diesem Prozess.
Die microRNA miR-132 wurde in präklinischen Arbeiten als zentraler Regulator des pathologischen kardialen Remodelings identifiziert. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass eine Hemmung von miR-132 zu einer Verbesserung der kardialen Funktion und zu einer Reduktion der Fibrose führen kann. CDR132L ist ein antisense-Oligonukleotid, das gezielt miR-132 inhibiert.
HF-REVERT war eine internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten 3–14 Tage nach STEMI oder NSTEMI mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≤45 % und erhöhtem NT-proBNP.
Insgesamt wurden 294 Personen randomisiert und im Verhältnis 1:1:1 einer Behandlung mit Placebo, CDR132L 5 mg/kg oder CDR132L 10 mg/kg zugeteilt. Die intravenöse Therapie erfolgte an Tag 1, 29 und 57 zusätzlich zur Standardtherapie. Primärer Endpunkt war die prozentuale Veränderung des linksventrikulären endsystolischen Volumenindex (LVESVI) nach sechs Monaten.
Die Studienpopulation war insgesamt intensiv leitliniengerecht behandelt: Mehr als 90 % erhielten Betablocker sowie ACE-Hemmer/ARB/ARNI, 84 % einen MRA und rund 80 % SGLT2-Inhibitoren. CDR132L wurde insgesamt gut vertragen: Hinweise auf hepatische, renale, hämatologische oder kardiale Toxizität zeigten sich nicht.
CDR132L führte zu einer deutlichen dosisabhängigen Reduktion zirkulierender miR-132-Spiegel und bestätigte damit die pharmakodynamische Zielbindung. Hinsichtlich des primären Endpunkts zeigte sich jedoch kein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo. Der LVESVI nahm in allen Gruppen ab; die placeboadjustierten Unterschiede betrugen −1,11 % für 5 mg/kg beziehungsweise −2,14 % für 10 mg/kg.
Auch bei den sekundären Endpunkten ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Explorative Subgruppenanalysen deuteten darauf hin, dass Patientinnen und Patienten mit stärker ausgeprägtem Remodeling beziehungsweise höheren NT-proBNP-Werten stärker profitieren könnten.
Limitationen
Die Studie war relativ klein und nicht auf klinische Endpunkte ausgelegt. Zudem erfolgte die Rekrutierung sehr früh nach Myokardinfarkt, sodass viele Patientinnen und Patienten noch kein fortgeschrittenes Remodeling entwickelt hatten. Die außergewöhnlich hohe Qualität der Hintergrundtherapie könnte potenzielle Zusatzwirkungen von CDR132L zusätzlich abgeschwächt haben. Die begrenzte Therapiedauer (Beendigung nach der dritten Gabe) könnte für einen signifikanten Effekt auf das Remodeling zu kurz gewesen sein.
HF-REVERT erreichte den primären Endpunkt nicht, liefert jedoch wichtige Erkenntnisse für RNA-basierte Therapiestrategien in der Herzinsuffizienzforschung. Besonders die gute Sicherheit und die pharmakodynamische Aktivität unterstützen die Weiterentwicklung des Konzepts.
HF-REVERT gehört zu den translational interessantesten Studien des Kongresses. Die neutralen Ergebnisse verdeutlichen zugleich die Herausforderungen moderner Herzinsuffizienzstudien, insbesondere in früh behandelten und bereits intensiv leitliniengerecht versorgten Patientenkollektiven.
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