Update zu BioVAT: Erfolgreicher Einsatz des Herzpflasters

In der offenen multizentrischen kombinierten Studie BioVAT-HF-DZHK20-wurde untersucht, ob durch die Implantation von funktionellem Herzgewebe aus induzierten pluripotenten Stammzellen, das als Engineered Human Myocardium (EHM) bezeichnet wird, Herzmuskelgewebe aufgebaut werden kann. Die Studie wird in den beiden Zentren Göttingen und Lübeck durchgeführt und besteht aus 2 Phasen: Dosisfindung (Phase 1) und Proof-of-Concept (Phase 2). Insgesamt ist der Einschluss von bis zu 53 Patientinnen und Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz (LVEF ≤35 %) geplant. Bei den eingeschlossenen Personen war trotz optimaler Therapie keine Besserung der Herzinsuffizienz zu erwarten. Nach der 12-monatigen Studiendauer ist ein Einschluss in das VAT-Register bis zum Lebensende geplant.

Die Gewebepflaster wurden im OP-Saal unmittelbar vor dem Eingriff vorbereitet und anschließend direkt auf das Herz implantiert. Die einzelnen Herzpflaster bestanden aus jeweils 40 Mio. Herzmuskelzellen und wurden in Serien von 5 EHM, 10 EHM sowie 20 EHM mit einer Dicke von bis zu 4 mm implantiert. Dies entspricht 3 Dosis-Stufen von 200, 400 und 800 Mio. Herzmuskelzellen. Nach dem Eingriff erhielten die Patientinnen und Patienten eine Immunsuppression mit Methylprednisolon und Tacrolimus.

Primäre Endpunkte der BioVAT-Studie (Phase-2) waren die Änderungen nach 3 Monaten nach der Patch-Implantation von:

• Target-Herzwanddicke
• LVEF
• Lebensqualität (KCCQ-OSS)

Der erste Patient wurde im März 2021 mit dem Gewebepflaster behandelt. Inzwischen ist die Dosisfindung abgeschlossen und die Phase 2 (Proof-of-Concept) läuft derzeit. Eine histopathologische Untersuchung des Herzens einer Patientin, die 3 Monate nach der Patch-Implantation eine Herztransplantation erhielt, zeigte, dass nicht nur neues Muskelgewebe aufgebaut wurde, sondern auch eine Vaskularisierung des Gewebes stattgefunden hat.

In die Phase-2-Studie wurden bisher 26 Personen rekrutiert und davon 20 Personen behandelt (mittleres Alter 59 Jahre, 3 Frauen, mittlere LVEF 25 %, mittlere Dauer der terminalen Herzinsuffizienz 5 Jahre). 16 Personen erhielten die höchste Dosis von 20 EHM, 2 Personen die mittlere Dosis von 10 EHM und 2 Personen die niedrigste Dosis von 5 EHM. Von den behandelten 20 Personen sind bisher 3 Personen verstorben – Todesursachen waren vasoplegischer Schock, COVID-19 und Typ-A-Aortendissektion.

Die primäre Endpunktanalyse erfolgte 3 Monate nach der Gewebe-Implantation: In der kardialen CT-Untersuchung wurde eine signifikante mittlere Zunahme der Target-Herzwanddicke um 4,5 mm gegenüber der Baseline beobachtet (p<0,0001; n=10). Wenig überraschend war die LVEF-Verbesserung innerhalb von 3 Monaten mit 3,9 % gering (p=0,038; n=12). Eine weitere Zunahme ist nach 12 Monaten zu erwarten, wobei bisher erst 40 % der Patientinnen und Patienten die Follow-up-Dauer von 12 Monaten abgeschlossen haben. Die Lebensqualität (KCCQ-OSS) verbesserte sich um 6,7 Punkte nach 3 Monaten (n=12) und um 17 Punkte nach 12 Monaten (n=5).

Das Sicherheitsprofil entsprach den Erwartungen: Es traten keine unerwünschten Ereignisse auf, die im Zusammenhang mit den transplantierten Patches standen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren assoziiert mit: zugrunde liegenden Herzerkrankungen (25 %), Begleiterkrankungen (22 %), Immunosuppression (21 %), Begleitmedikation (7 %) und chirurgischen Eingriffen (5 %). 

Die Ergebnisse der ersten 20 Personen der Phase-2 (Proof-of-Concept) der BioVAT-Studie sind vielversprechend. Die primären Wirksamkeitsendpunkte wurden erreicht (Verbesserungen der Wanddicke, LVEF und Lebensqualität nach 3 Monaten) und es traten keine unerwarteten Sicherheitsprobleme auf. Aufgrund dieser positiven Daten ist bereits eine multiregionale Phase-3-Studie geplant.

Mit der BioVAT-HF-DZHK20-Studie liegt erstmals eine klinische Prüfung von aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) generiertem Engineered Human Myocardium (EHM) bei Patientinnen und Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz vor, und die nun vorgestellten Zwischenergebnisse markieren einen Meilenstein für die regenerative Kardiologie.

Das Besondere an BioVAT ist, dass nicht nur einzelne Zellen, sondern auch funktionales Herzgewebe implantiert wird. Die EHM-Patches bestehen aus bis zu 800 Millionen Herzmuskelzellen und werden intraoperativ direkt auf das stark geschädigte Myokard aufgebracht. Die Kombination aus strukturiertem Gewebe, nachweisbarer Vaskularisierung und der signifikanten Zunahme der Zielwanddicke um im Mittel 4,5 mm nach 3 Monaten zeigt, dass hier nicht nur „Zelltherapie“, sondern auch tatsächlicher Gewebe-Neuaufbau erreicht wird. Damit verschiebt BioVAT die Grenze der bislang rein pharmakologischen und Device-basierten Therapie ein großes Stück in Richtung regenerativer Medizin.

Besonders bemerkenswert ist, dass sich dieser Gewebeneuaufbau bereits nach kurzer Zeit in klinisch relevanten Parametern widerspiegelt: Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion verbesserte sich nach 3 Monaten, erwartungsgemäß moderat, aber signifikant, und die Lebensqualität stieg sowohl nach 3 als auch nach 12 Monaten deutlich an. Für Patientinnen und Patienten, bei denen trotz optimaler Standardtherapie keine Besserung der terminalen Herzinsuffizienz zu erwarten war, ist dies ein qualitativ neuer therapeutischer Ansatz. Das Sicherheitsprofil bleibt dabei im erwartbaren Rahmen, ohne unerwartete Patch-assoziierte Komplikationen.

BioVAT zeigt eindrücklich, dass iPSC-basiertes Herzgewebe im Menschen funktionell, vaskularisiert und klinisch wirksam sein kann – ein entscheidender Schritt weg von rein experimentellen Tier- und in vitro- Modellen hin zur Anwendung am Menschen. Damit eröffnet die Studie einen konkreten Weg, wie regenerative Strategien künftig die Lücke zwischen fortgeschrittener Medikamententherapie und Herztransplantation zumindest teilweise schließen könnten. Gleichzeitig macht das BioVAT-Konzept aber auch die derzeitigen Grenzen der Technologie sichtbar: Da es aktuell nicht möglich ist, für jede einzelne Person in vertretbarer Zeit und zu vertretbaren Kosten autologe iPSC-Linien zu generieren, basiert die Therapie auf allogenen Zelllinien und erfordert damit eine systemische Immunsuppression mit entsprechenden Risiken. Ein relevanter Anteil der unerwünschten Ereignisse lässt sich auch auf die notwendige Immunsuppression und Komorbiditäten zurückführen.

Zukünftige Studien, einschließlich der geplanten Phase-3-Studie, müssen zeigen, ob sich die beobachteten strukturellen und funktionellen Effekte langfristig stabilisieren und in eine Reduktion von Hospitalisierungen und Mortalität übersetzen lassen. Parallel dazu ist die Weiterentwicklung der iPSC-Technologie entscheidend: Standardisierte „off-the-shelf“-Zellbanken mit reduziertem immunologischem Mismatch oder perspektivisch hypoimmunogene iPSC-Linien könnten die Notwendigkeit intensiver Immunsuppression deutlich verringern. Bis dahin bleibt BioVAT ein wegweisendes Beispiel dafür, wie weit die regenerative Herzmedizin bereits ist und wie viel Innovationspotenzial in der Verbindung von Stammzellbiologie, Tissue Engineering und klinischer Herzchirurgie noch steckt.

• Beitrag: Ein Pflaster für das Herz: BioVAT-HF-DZHK20 (11.10.2023)

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