Clopidogrel schlägt ASS in der Langzeittherapie nach PCI

In der antithrombotischen Nachbehandlung nach PCI mit Stent-Implantation steht zunächst eine zeitlich befristete duale Plättchenhemmung (DAPT) an. Danach wird gemäß Leitlinien-Empfehlung zumeist auf eine unbefristete Monotherapie mit ASS umgestellt.

Für die langfristige Monotherapie mit einem Thrombozytenhemmer nach PCI gibt es aber möglicherweise eine effizientere Option. Denn die beim ACC-Kongress präsentierte und simultan im Fachblatt „Lancet“ publizierte HOST-EXAM-Studie bescheinigt der Monotherapie mit Clopidogrel ein deutlich vorteilhafteres Nutzen/Risiko-Profil als einer ASS-Monotherapie.

Primärer Endpunkt beim Direktvergleich von Clopidogrel und ASS in HOST-EXAM war eine Kombination der Ereignisse Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Wiedereinweisung wegen akutem Koronarsyndrom und Blutungen (BARC-Typen ≥3). Im Follow-up-Zeitraum von zwei Jahren waren 152 Patienten (5,7%) in der Clopidogrel-Gruppe und 207 Patienten (7,7%) in der ASS-Gruppe von einem dieser Endpunkt-Ereignisse betroffen. Der Unterschied entspricht einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 27% durch Clopidogrel im Vergleich zu ASS (Hazard Ratio [HR]: 0,73, 95% Konfidenzintervall [KI]: 0·59–0·90; p=0,0035).

Clopidogrel sei dabei in doppelter Hinsicht – nämlich im Hinblick sowohl auf thrombotische Ereignisse als auch Blutungen – von Vorteil gewesen, berichtete der südkoreanische Studienleiter Dr. Hyo-Soo Kim vom Seoul National University Hospital beim ACC-Kongress. So ergab die Analyse zweier sekundärer Endpunkte, dass

• die Inzidenz thrombotischer Ereignisse (kardialer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Wiedereinweisung wegen akutem Koronarsyndrom, gesicherte oder wahrscheinliche Stent-Thrombose) mit 3,7% versus 5,5% unter Clopidogrel signifikant um 32% niedriger war als unter ASS (HR: 0,68; 95% KI: 0,52 – 0,87, p=0,003) und
• auch im Hinblick auf jegliche Blutungen (BARC-Typen ≥2) bei Raten von 2,3% versus 3,3% ein signifikanter Vorteil zugunsten von Clopidogrel bestand (HR: 0,68; 95% KI: 0,52 – 0,87, p=0,003).

Triebkräfte für den Unterschied zugunsten von Clopidogrel beim primären Studienendpunkt waren vor allem die signifikant stärkeren Reduktionen von Schlaganfällen (0,7 vs. 1,6, p= 0,002), von Wiedereinweisungen wegen akutem Koronarsyndrom (2,5% vs. 4,1%, p=0,001) und von schwerwiegenden Blutungen (BARC-Typen ≥3, 1,2% vs. 2,0%, p=0,035).

Im Rahmen der HOST-EXAM-Studie waren zwischen März 2014 und Mai 2019 an 37 Zentren in Südkorea insgesamt 5.438 KHK-Patienten auf eine Monotherapie mit Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 2.710) oder ASS (100 mg/Tag, n = 2,728) für die Dauer von 24 Monaten randomisiert worden. Alle hatten zuvor nach einer PCI (mit Implantation von Drug-eluting Stents) für die Dauer von sechs bis maximal 18 Monaten eine duale Plättchenhemmer-Therapie erhalten, ohne dass in dieser Zeit klinische Ereignisse aufgetreten waren. Die Diagnosen zum Zeitpunkt der PCI waren stabile Angina pectoris bei 25,5%, instabile Angina bei 35,5%, NSTEMI bei 19,4% und STEMI bei 17,2% der Studienteilnehmer.

Etwas überraschend ist die Tatsache, dass sich die für Clopidogrel gezeigte stärkere Reduktion von thrombotischen Ereignissen und Blutungen nicht auch in einer Reduktion der Mortalität widergespiegelt hat. Bezüglich der Gesamtmortalität bestand bei Raten von 1,9% versus 1,3% statistisch kein signifikanter Unterschied zwischen Clopidogrel- und ASS-Monotherapie (p=0,10).

Die Zahl der Todesfälle war allerdings mit 51 versus 36 in der Clopidogrel-Gruppe zumindest numerisch höher. Hier ging der Trend sowohl bei den kardiovaskulär als auch nicht kardiovaskulär verursachten Todesfällen in die entgegengesetzte Richtung wie bei den thrombotischen Ereignissen. So traten etwa Krebs-bezogene Todesfälle in der Clopidogrel-Gruppe numerisch häufiger auf (18 versus 11 Ereignisse).

Ob sich dies dem Zufall verdankt oder andere Gründe im Spiel sind, ist derzeit unklar. Studienleiter Hyo-Soo Kim glaubt, dass mit der für HOST-EXAM beschlossenen Verlängerung der Follow-Up-Dauer auf insgesamt rund zehn Jahre (HOST-EXAM Extended-Studie) gute Voraussetzung für die nötige Klärung geschaffen worden sind.

Eine Schranke für eine breitere Umsetzung der HOST-EXAM-Ergebnisse im Praxisalltag könnte die Tatsache sein, dass sie ausschließlich in einer Studienpopulation ostasiatischer Patienten, die relativ häufig eine Clopidogrel-Resistenz aufweisen, erzielt wurden. Die Frage ist daher, inwieweit die für die Wahl von Clopidogrel sprechenden Resultate der Studie etwa auf Patienten in europäischen oder nordamerikanischen Ländern übertragbar sind.

Zwei italienische Kardiologen, Dr. Mauro Chiarito und Dr. Giulio G. Stefanini, beide vom Humanitas Research Hospital in Mailand, kommen in einem Editorial zur Publikation von HOST-EXAM im „Lancet“ jedenfalls zu dem Schluss, dass „größere Studien, die Patienten unterschiedlicher Ethnizitäten einschließen, notwendig sind“, bevor ASS in seiner wichtigen Funktion bei Patienten nach PCI „entthront“ werden könne. Beide Kommentatoren halten es gleichwohl für möglich, dass Clopidogrel in künftigen Leitlinien als „effektive Alternative zu ASS für die kardiovaskuläre Sekundärprävention und als mögliche Substanz der Wahl für besondere Subgruppen, etwa solche mit erhöhtem Risiko für gastrointestinale oder intrakranielle Blutungen, empfohlen wird“.