Die weltweit dramatisch ansteigende Prävalenz von Übergewicht und Adipositas ist mit vorzeitiger Mortalität und zahlreichen chronischen Krankheiten assoziiert, darunter Diabetes, Krebs, Demenz und kardiovaskuläre Krankheiten (CVD). In den letzten Jahren haben sich GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) als wichtige Eckpfeiler der medikamentösen Behandlung von Adipositas etabliert. Durch die Behandlung mit Semaglutid (GLP-1-RA) und Tirzepatid (dualer GLP-1-RA und GIP-RA) werden Gewichtsabnahmen von 15–20 % erreicht, die mit deutlichen Verbesserungen der kardiometabolischen Marker, wie Blutzuckerspiegel, Triglycerid- und Cholesterin-Werte, einhergehen.
Trotz erwiesener Wirksamkeit brechen jedoch mehr als die Hälfte der Menschen mit Übergewicht oder Adipositas die Therapie mit GLP-1-RA innerhalb von 12 Monaten ab, unter anderem wegen hoher Kosten und unangenehmer Injektionen.2,3 In dieser Meta-Analyse wurde jetzt untersucht, welche Auswirkungen das Absetzen von Anti-Adipositas-Medikamenten auf Körpergewicht und metabolische Parameter hat, wobei zwischen allen Medikamenten, allen Inkretinmimetika und den besonders wirksamen Inkretinmimetika Semaglutid und Tirzepatid unterschieden wurde.
In die Meta-Analyse gingen Daten von 37 Studien mit 9.341 Personen ein, darunter 28 klinische Studien mit Kontrollgruppen sowohl in der Behandlungs- als auch in der Follow-up-Phase. Die Behandlungsarme inkludierten Semaglutid (n=8), Tirzepatid (n=7), Liraglutid (n=12) und weitere Wirkstoffe zur Gewichtsabnahme, wie Cagrilintid, Orlistat, Phentermin, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Rimonabant, Sibutramin, Diethylpriopionhydrochlorid, Lorcaserin und Topiramat. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 39 Wochen und das mittlere Follow-up 32 Wochen. Der durchschnittliche Gewichtsverlust in allen Wirkstoff-Gruppen betrug 8,3 kg vs. 3,2 kg in den Placebo-Gruppen, während ein deutlicher mittlerer Gewichtsverlust von 10,1 kg für alle Inkretinmimetika bzw. von 14,7 kg für Semaglutid und Tirzepatid erreicht wurde.
Nach Beendigung der Behandlung wurde eine monatliche Gewichtszunahme von 0,4 kg, 0,5 kg und 0,8 kg jeweils für alle Wirkstoffe, für alle Inkretinmimetika und für Semaglutid und Tirzepatid festgestellt. Dementsprechend betrug die geschätzte Gewichtszunahme nach 12 Monaten jeweils 8,3 kg, 10,1 kg und 14,7 kg und das Ausgangsgewicht wurde geschätzt jeweils nach 1,7 Jahren, 1,6 Jahren und 1,5 Jahren wieder erreicht (jeweils für alle Wirkstoffe, für alle Inkretinmimetika und für Semaglutid und Tirzepatid).
Auch die kardiometabolischen Marker verschlechterten sich nach Absetzen der Medikation: Die Ausgangswerte für Nüchternblutzucker, systolischen Blutdruck, Gesamtcholesterin- und Trigylcerid-Werte wurden nach einem Jahr wieder erreicht und die Ausgangswerte für HbA1c und für den diastolischen Blutdruck nach 1,4 Jahren.
Der Gewichtsverlust durch alleinige Programme zu Lebensstiländerungen war geringer gegenüber Anti-Adipositas-Medikamenten und betrug 5,1 kg. Nach Beendigung der Programme wurde eine mittlere monatliche Gewichtszunahme von 0,1 kg beobachtet, was einer Zeitdauer von 3,9 Jahren entsprach bis zum Erreichen des Ausgangsgewichts. Die Unterstützung der medikamentösen Anti-Adipositas-Behandlung durch Programme zu Lebensstiländerungen hatte keinen nachweisbaren Effekt auf die Zeitdauer bis zum Erreichen des Ausgangsgewichts.
Diese Meta-Analyse deckt die Grenzen von Anti-Adipositas-Medikamenten auf. Die Mittel bewirken zwar einen klinisch relevanten Gewichtsverlust einschließlich kardiometabolischer Verbesserungen, allerdings nur solange die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Absetzen von Semagutid oder Tirzepatid kehren die Betroffenen schnell – innerhalb von 1,5 Jahren – wieder auf das Ausgangsniveau zurück. Auch zusätzliche Programme zu Lebensstiländerungen ändern nichts daran, möglicherweise da Coping-Strategien während der medikamentösen Therapie nicht ausreichend geübt werden können. Grund zur Besorgnis geben Hinweise darauf, dass nicht nur Fett-, sondern auch Muskelmasse beim Abnehmen verloren geht und bei Gewichtszunahme überwiegend durch Fettmasse ersetzt werden könnte.4
Insgesamt sind die Ergebnisse der Meta-Analyse wenig überraschend angesichts der Tatsache, dass Fettzellen ein epigenetisches Gedächtnis besitzen. Offen bleibt, ob es durch eine längere Behandlungsdauer möglich ist, die Erinnerung der Zellen zu löschen und wie lange die medikamentöse Therapie andauern muss. Laut des Editorials von Prof. Qi Sun bleiben gesunde Ernährung und Bewegung die Basis der Adipositas-Therapie, wobei Medikamente wie GLP-1-RA unterstützend wirken können. Zur Bekämpfung von Übergewicht und Adipositas in der Bevölkerung sind gesundheitspolitische Maßnahmen unersetzlich, wie Besteuerung zuckerhaltiger Getränke, Kennzeichnung von ungesunden Lebensmitteln und Subventionen für frisches Obst und Gemüse.5
Pathologische Adipositas ist eine Krankheit mit hohem kardiovaskulärem Risiko, die durch Verhalten, Genetik und psychosoziale Faktoren auf metabolischer, intestinaler, zentraler, zellulärer und epigenetischer Ebene reguliert ist. Im Mittel können die allermeisten Patientinnen und Patienten mittelfristig durch Lebensstilmaßnahmen nur wenige Kilo Gewicht reduzieren. Die aktuelle Analyse bestätigt die starke Gewichtsabnahme durch die wirksamen Inkretinmimetika, welche mit einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen und Sterblichkeit assoziiert ist. Nach Ende der Einnahme kommt es zu einer raschen Wiederzunahme des Gewichtes (0,4 kg pro Monat).
Auch bei anderen Risikofaktoren, z. B. Hypertonus, Hyperlipidämie oder Diabetes, können die meisten Betroffenen im Mittel und langfristig nur wenig durch Lebensstil erreichen. Auch hier – wie bei Adipositas – bestätigen einzelne Ausnahmen diese Regel. Für Hypertonus, Hyperlipidämie oder Diabetes wissen und kommunizieren wir, dass Betroffene dauerhaft von einer medikamentösen Therapie profitieren. Da die zugrundeliegenden Pathomechanismen durch die Therapien in aller Regel nicht modifiziert werden, erwarten wir für die Mehrheit dieser Patientinnen und Patienten nicht, dass die Medikamente, z. B. nach erreichter Blutdruckeinstellung, reduziert oder abgesetzt werden können.
Evolutionär kämpft Homo sapiens um jede Fettzelle und gibt daher bei Gewichtreduktion auch fettfreie Masse preis. Daher sind Strategien zum Erhalt der Muskulatur von Bedeutung. Noch nicht abschließend klar ist, ob die Reduktion von intramuskulärem Fett, welches je nach Messmethode zur Muskelmasse beiträgt, positiv oder negativ ist. Entscheidend für alle Lebensstilmaßnahmen zur Gewichtsreduktion ist aber der Erhalt und idealerweise die Zunahme der Skelettmuskulatur durch Bewegung (in metabolisch wirksamer Intensität). Ein relevanter Teil der Menschen mit Adipositas ist bzgl. körperlicher Aktivität durch das Gewicht limitiert. Hier könnte eine Chance liegen, durch die Inketrin-Wirkstoffe überhaupt Bewegung in metabolisch wirksamem Ausmaß zu ermöglichen.
Aktuell ist eine Vielzahl von Inkretin-Wirkstoffen in klinischer Prüfung. Neben der Dichotomie aus „Therapie – ja oder nein“ sind auch sequenzielle Strategien mit unterschiedlicher Intensität möglich, z. B. initial durch Kombinationstherapien zur starken Gewichtsabnahme und im Verlauf Reduktion der Wirkstoffe in Phasen der Erhaltung oder zur Gewichtsstabilisierung. Aufgrund von epigenetischen Veränderungen und der Lebensdauer der Adipozyten ist – selbst im optimalen Fall der Etablierung von körperlicher Aktivität nach Gewichtsreduktion – mindestens für die Dauer von 2–3 Jahren „Hunger“ bzw. die Notwendigkeit für eine Erhaltungstherapie zu erwarten. Und selbstverständlich richtet sich das Körpergewicht immer nach der Bilanz aus Kalorien-Zufuhr und -Verbrauch.
