Wirkmechanismus von Bempedoinsäure: Neue therapeutische Perspektiven?

Bempedoinsäure (BA) ist seit 2020 zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie oder gemischten Dyslipidämie zugelassen und wird in den aktuellen Leitlinien neben Statinen und Ezetimib als dritter oraler Wirkstoff für die medikamentöse LDL-Cholesterin-Senkung empfohlen.³

Der molekulare Wirkmechanismus von BA ist allerdings noch nicht in allen Aspekten untersucht. BA ist ein Prodrug, das in der Leber durch das Enzym Acetyl-CoA-Synthetase (ACS) zu Bempedoyl-CoA aktiviert wird (siehe Abbildung). Ebenso wie Statine inhibiert Bempedoyl-CoA die Cholesterin-Synthese über den Mevalonat-Stoffwechselweg. Doch im Unterschied zu Statinen wird nicht das Enzym HMG-CoA-Reduktase, sondern die ATP-Citrat-Lyase (ACL) inhibiert – ein Enzym, das den ersten Schitt von Citrat zu Acetyl-CoA katalysiert. Dieser Schritt des Mevalonat-Stoffwechselwegs ist identisch zur De-novo-Lipogenese (siehe Abbildung). Da die ACS-Expression weitgehend auf Hepatozyten beschränkt ist, gilt die Leber als primärer Ort der BA-Aktivität und ACL-Hemmung.

Eine aktuelle Forschungsarbeit untersuchte die Effekte von BA bei Mäusen mit ernährungsbedingter Fettleber. Diese Experimente, die neben Wildtyp-Mäusen auch ACL- und ACS-Knockout-Mäuse einschlossen, weisen darauf hin, dass BA nicht nur ACL inhibiert, sondern zusätzlich durch die ACL-unabhängige Aktivierung des Transkriptionsfaktors PPARα (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor alpha) die Lipidsenkung in der Leber bewirkt.¹ In einer weiteren Arbeit werden direkte Wechselwirkungen von BA mit dem Hauptschalter für die Fettverbrennung PPARα beschrieben.²

Die Arbeit von Papa et al. weist auf eine potenziell wichtige metabolische Funktion von BA hin.² In-vitro- und In-vivo-Experimente mit normalen und übergewichtigen Mäusen sowie Maus-Hepatozyten zeigten, dass BA vor allem den PPARα-Signalweg und die Fettsäure-Oxidation aktiviert. Mittels Luciferase- und Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET)-Assays konnte eine direkte Aktivierung von PPARα durch BA in Maus-Hepatozyten nachgewiesen werden, die vergleichbar zu dem etablierten PPARα-Agonisten GW7647 war.²

Einige Fettsäuren, wie Palmitinsäure, sind als natürliche PPARα-Liganden bekannt und haben eine strukturelle Ähnlichkeit zu BA. Experimente zeigten eine konzentrationsabhängige Verschiebung der Schmelztemperatur des PPARα-Proteins bei Zugabe von BA, was auf physikalische Wechselwirkungen zwischen BA und PPARα hinwies. Eine Kristallstrukturanalyse bestätigte, dass der aktive Zustand von PPARα durch Wechselwirkungen zwischen der Carboxylatgruppe von BA mit der Helix 12 stabilisiert wurde, was die Bindung des PGC1α-Coaktivatorpeptids begünstigte. Zusätzlich wurde die aktive Konformation von PPARα durch Wasserstoffbrückenbindungen unterstützt. Analog zu den natürlichen Liganden führte die Bindung von BA in der Ligandenbindungsdomäne zur Aktivierung von PPARα.²

BA ist, wie oben beschrieben, ein Prodrug, das nach Aktivierung durch ACS zu Bempedoyl-CoA das Enzym ACL inhibiert. Expressionsanalysen von ACL-defizienten Leberzellen ergaben, dass BA die Expression zahlreicher PPARα-Target-Gene induzierte. Dies wurde durch den PPARα-Knockout aufgehoben, während ein ACL-Knockout keinen signifikanten Effekt hatte. Eine zentrale Funktion von PPARα besteht darin, die Fettsäure-Oxidation zu fördern. Tatsächlich erhöhte die Gabe von BA die Fettsäure-Oxidation von Maus-Hepatozyten vergleichbar zu dem bekannten PPARα-Agonisten GW7647, dagegen aber nicht bei einem Knockout von PPARα. In Zusammenschau weisen diese Resultate darauf hin, dass BA eine PPARα-Aktivierung durch direkte Bindung bewirken kann.²

In einer unabhängigen vorhergehenden Publikation wurden parallele Befunde berichtet. Experimente an ACL-defizienten Mäusen zeigten keine reduzierte De-Novo-Lipogenese, da Acetat alternativ zu Citrat als Substrat für die Synthese von Acetyl-CoA dient – katalysiert über die Acetyl-CoA-Synthetase (ACS). Um zu prüfen, ob BA die Lipogenese senkt, wurden Wildtyp-Mäuse über 4 Wochen mit Zuckerwasser gefüttert, jeweils mit und ohne Zugabe von BA. Die Behandlung mit BA senkte die Lipogenese und erhöhte gleichzeitig die Spiegel von Acetylcarnitin- und β-Hydroxybutyrat, was auf eine erhöhte Fettsäure-Oxidation hinwies.¹

In weiteren Experimenten erhielten ACL-Knockout-Mäuse und Wildtyp-Mäuse Zuckerwasser mit und ohne Cholesterin-Zusatz, da Cholesterin bekannterweise die ACS-Expression hemmt. Überraschenderweise entwickelten ACL-defiziente Mäuse eine stärkere Fettleber als Wildtyp-Mäuse – sowohl mit als auch ohne Cholesterin-Zugabe. Die ACL-Defizienz führte also zu einer verstärkten Lebersteatose - unabhängig von ACS.¹

Doppel-Knockout-Mäuse (DKO), denen sowohl ACL als auch ACS fehlte, entwickelten ebenso wie ACL-defiziente Mäuse unter zuckerhaltiger Ernährung eine Fettleber. Genexpressionsanalysen zeigten bei DKO-Mäusen vor allem Unterschiede der durch PPARα regulierten Lipidstoffwechselgene. Die PPARα-Target-Gene wurden in ACL-Knockout- und DKO-Mäusen supprimiert, während die ACS-Defizienz keinen Einfluss hatte. Insgesamt führte die ACL-Defizienz über die Suppression der PPARα-Target-Gene zu einer verminderten Fettsäure-Oxidation und verstärkten Fettleber.¹

Die Zugabe von BA zur zuckerhaltigen Ernährung reduzierte die Triglycerid-Spiegel, unabhängig von ACL und ACS. Genanalysen zeigten, dass die Expression der PPARα-Zielgene durch BA gesteigert wird. BA förderte die Fettsäure-Oxidation, erhöhte die Konzentration kurzkettiger Carnitine und verminderte die Fettleber.¹

Die beiden vorgestellten aktuellen Publikationen konnten wesentliche neue Erkenntnisse zur Aufklärung des Wirkmechanismus von Bempedoinsäure liefern. In der Arbeit von Liu et al. wurde gezeigt, dass BA und ACL-Defizienz entgegengesetzte Effekte auf den Fettstoffwechsel in der Leber haben: Während die ACL-Defizienz die ernährungsbedingte Fettleber verstärkte, förderte BA die Fettsäure-Oxidation und verminderte die Fettleber, unabhängig von ACL und ACS.¹ Die Arbeit von Papa et al. zeigte, dass BA an PPARα bindet und den Rezeptor aktiviert, was die Expression der PPARα-Ziel-Gene erhöht, welche die Fettsäure-Oxidation verstärken.² 

Der bisher bekannte Wirkungsmechanismus der Bempedoinsäure (BA), welches in der Leber durch das Enzym Acetyl-CoA-Synthetase (ACS) zum aktiven Bempedoyl-CoA Thioester aktiviert wird und die Cholesterin-Synthese über die ATP-Citrat-Lyase (ACL) inhibiert, wird durch die vorgestellten Erkenntnisse erweitert. Die spannenden Daten stehen im Einklang mit klinischen Endpunktstudien: Die Behandlung mit BA senkte nicht nur LDL-Cholesterin-Spiegel, sondern auch kardiovaskuläre Ereignisse und Entzündungsmarker.⁴ 

Diese metabolischen Verbesserungen könnten neben der ACL-Hemmung auf die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPARα) durch BA (nicht BA-CoA!) zurückzuführen sein. PPAR sind Schlüsselproteine, die den Fettstoffwechsel und den Energiehaushalt regulieren. 

Interessant ist, dass Fibrate bekannte medikamentöse Induktoren von PPARα sind. Fibrate senken Triglyceride und zirkulierende LDL-Cholesterin-Spiegel; deren Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte oder hepato-metabolische Erkrankungen sind aber unklar. Auch bei Statinen wurden nicht nur antiatherogene und entzündungshemmende Wirkungen mit der Aktivierung von PPARα and PPARγ in Verbindung gebracht, sondern auch kardioprotektive Effekte wie die Hemmung der kardialen Hypertrophie und Fibrose können einer Modulation von PPARα and PPARγ zugeschrieben werden.⁵ 

PPARα gehören zu der Superfamilie der nukleären Rezeptoren und werden v. a. in der Leber exprimiert. Neben Hepatozyten könnte BA aber auch die PPARα-Aktivität in anderen Zelltypen stimulieren, wie Makrophagen, Nierenzellen, Adipozyten oder Kardiomyozyten. In den Studien von Papa et al.² wurde die Wirkung von BA auf PPARα in Hepatozyten untersucht; die eingesetzten BA-Dosen betrugen entweder täglich 10 oder 30 mg/kg p.o., z. T. über 4 Wochen. Allerdings sind weitere Arbeiten erforderlich, um die funktionelle Bedeutung der BA-PPARα-Achse für Lipidsenkung, Entzündungsmodulation und Fibrose-Reduktion in vivo besser zu verstehen. 

In den Untersuchungen von Papa et al.² wurde nicht der relative Beitrag der ACL-Hemmung gegenüber der PPARα-Aktivierung zu den cholesterinsenkenden Effekten der BA untersucht. Darüber hinaus muss noch geprüft werden, ob BA auch in Geweben außerhalb der Leber aktiv ist. Untersuchungen in primären Zellkulturen und Tiermodellen sind erforderlich, um diese Wissenslücken zu schließen. 

Weltweit ist etwa 1 von 4 Menschen von einer metabolischen Dysfunktion assoziierten Steatose Lebererkrankung (MASLD) betroffen; ein Spektrum von Krankheitsbildern, die grundlegend durch eine Steatose gekennzeichnet sind. In einem Teil der Fälle schreitet die Steatose weiter fort und umfasst Entzündungen, Schädigungen der Hepatozyten und Fibrose (MASH, metabolische Dysfunktion assoziierte Steatohepatitis; früher NASH). Trotz ihrer zunehmenden Verbreitung und ihres wachsenden Beitrags zur chronischen Lebererkrankung gibt es derzeit keine zugelassenen pharmakologischen Therapien zur Behandlung von MASLD. Jüngste Arbeiten zeigten, dass BA den Fettgehalt der Leber in Nagermodellen für MASLD und MASH deutlich reduziert und zusätzliche Vorteile bietet, wenn es mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Liraglutid kombiniert wird.⁶ 

Weiterhin ist es möglich, dass BA auch eine Aktivität auf PPARγ und PPARδ besitzt; dies muss jedoch noch geklärt werden. Lanifibranor ist ein oraler „Pan PPAR“-Agonist in der klinischen Phase-3-Erprobung (aktiviert PPARα, PPARγ und PPARδ) und zeigte vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung der MASH. Es reduzierte Leberentzündung, Fibrose und verbesserte den Stoffwechsel.⁷ 

Eine erste klinische Studie zur Untersuchung von BA bei MASLD (NCT06035874) rekrutiert derzeit. Diese randomisierte, kontrollierte Studie (n=100) soll den Effekt von BA im Vergleich zur Standardtherapie auf den Fettgehalt von Leber und Bauchspeicheldrüse bei Patienten mit MASLD bewerten. Weitere experimentelle Studien werden helfen, den molekularen Wirkmechanismus von BA noch besser zu verstehen und möglicherweise den klinischen Anwendungsbereich über die Cholesterinsenkung hinaus erweitern. Dazu werden aber große randomisierte Studien notwendig sein.