Proinflammatorische Signalwege sind ein Treiber von kardiovaskulären Erkrankungen. Patientinnen und Patienten mit residualer Inflammation, insbesondere über das NLRP3-Inflammasom getrieben, zeigen im weiteren Verlauf eine Aktivierung der Interleukin-6-Achse. In Mendelschen Randomisierungsstudien war Interleukin-6 kausal mit der Entstehung von Atherosklerose (ASCVD) assoziiert, aber auch mit Herzinsuffizienz. In der Leber triggert Interleukin-6 die Akute-Phase-Reaktion, wobei C-reaktives Protein (CRP) sezerniert wird – ein Biomarker für das kardiovaskuläre Risiko. In einer großen Beobachtungsstudie mit über 500.000 Personen der UK Biobank wurde unlängst gezeigt, dass hsCRP-Spiegel ≥2 mg/l mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind.2 Diese Ergebnisse wurden vor kurzem auch in einer Metaanalyse bestätigt.3
GLP-1 ist im Gegensatz zu hsCRP kein Entzündungsmarker, sondern ein Inkretinhormon, das im Magen-Darm-Trakt nach oraler Nahrungsaufnahme sezerniert wird. Im Pankreas induziert GLP-1 die Freisetzung von Insulin, um den Blutzucker zu senken. GLP-1-Rezeptoragonisten werden seit einiger Zeit erfolgreich zur Gewichtsreduktion eingesetzt. Neben dem reinen Gewichtsverlust wurden inzwischen in mehreren Studien Hinweise für zusätzliche positive Effekte von GLP-1-Rezeptoragonisten auf kardiovaskuläre Outcomes und Mortalität gefunden.
Inflammation ist vermutlich nicht nur ein Trigger für die Freisetzung von CRP sondern auch von GLP-1, das antiinflammatorisch wirkt. Die vorliegende Studie ging der Frage nach, ob GLP-1-Spiegel einen zusätzlichen Nutzen für die kardiovaskuläre Risikostratifizierung haben könnten.
In dem monozentrischen prospektiven Register ARIANA (All-comer Register für Immunokardiologie und kArdiometabolische ErkraNkungen Aachen) wurden seit 2022 alle Personen eingeschlossen, die stationär im Uniklinikum Aachen aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen aufgenommen wurden. Personen mit medikamentösen Therapien oder Komorbiditäten, die mit verstärkten Inflammationen einhergehen, wie Infektionen, Malignitäten, chronisch-entzündlichen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen, wurden in dieser Analyse ausgeschlossen.
Primärer Endpunkt war die Rate an schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MACE) über 2 Jahre, definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall sowie kardiovaskulärer Tod.
Die Studienkohorte umfasste 888 Personen (mittleres Alter 70 Jahre; 34,6 % Frauen) mit einem hohen Anteil von Hypertonie (75 %), ASCVD (70 %), Rauchern (60 %) und Typ 2 Diabetes (21 %). Der mediane hsCRP-Spiegel lag bei 1,8 mg/l und der mediane GLP-1-Spiegel bei 31,5 pM.
Hohe zirkulierende GLP-1-Spiegel (≥31,5 pM) waren gegenüber niedrigeren GLP-1-Spiegeln (<31,5 pM) mit einer um 77 % erhöhten MACE-Rate assoziiert. Nachfolgend wurde eine Adjustierung in 3 Modellen durchgeführt: Alter und Geschlecht (Modell 1), zusätzlich BMI, Rauchen, Hypertonie, Typ-2-Diabetes, Statintherapie und KHK (Modell 2) und zusätzlich Kreatinin, LDL-Cholesterin und NT-proBNP (Modell 3). Alle 3 Modelle zeigten einen inkrementellen Nutzen der GLP-1-Spiegel für die Stratifizierung des kardiovaskulären Risikos.
Sensitivitätsanalysen ergaben für Personen mit hsCRP-Spiegeln ≥2 mg/l eine besonders starke Assoziation der GLP-1-Spiegel mit dem MACE-Risiko, die nur durch NT-proBNP übertroffen wurde, während für Personen mit hsCRP-Spiegeln <2 mg/l keine Assoziation nachweisbar war.
Zur Validierung wurde eine externe Kohorte aus Ludwigshafen (LURIC-Studie) herangezogen. Es handelte sich um Langzeit-Daten (Follow-up über mehr als 10 Jahre) von Personen mit ASCVD, die eine Sekundärprävention erhielten. Auch in dieser Kohorte zeigte sich ein klarer Zusammenhang zwischen hohen GLP-1-Spiegeln (≥0,7 pM vs. <0,7 pM) und kardiovaskulärer Mortalität, allerdings nur bei Personen mit hsCRP ≥2 mg/l (n=1.703, CV-Todesfälle 408), dagegen aber nicht bei Personen mit hsCRP <2mg/l (n=838, CV-Todesfälle 139).
Zusammenfassend weist diese Analyse darauf hin, dass zirkulierende GLP-1-Spiegel ein unabhängiger Prädiktor für das MACE-Risiko bei stabilen hospitalisierten Patientinnen und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sind. GLP-1-Spiegel können einen inkrementellen Nutzen für die Risikostratifizierung haben, insbesondere wenn eine begleitende systemische Inflammation (hsCRP ≥2 mg/l) vorliegt.
Die vorliegende Arbeit untersucht einen bisher wenig beachteten Aspekt des GLP-1-Systems. Während die metabolischen Eigenschaften von GLP-1-Rezeptoragonisten mit Gewichtsreduktion, Blutzuckersenkung, Entzündungshemmung und Vasoprotektion bekannt sind, ist die inflammatorische Regulation des GLP-1-Systems weitestgehend unbeachtet. So wird die Ausschüttung von GLP-1 nicht nur durch Glukose, sondern auch durch inflammatorische Mediatoren wie IL6 stimuliert, sodass zirkulierende GLP-1-Spiegel einen Rückschluss auf systemische und metabolische Inflammation zulassen. In der vorliegenden Arbeit kann Dr. Berkan Kurt von der Arbeitsgruppe von Prof. Florian Kahles des Universitätsklinikums Aachen die unabhängigen prädiktiven Fähigkeiten zirkulierender GLP-1-Spiegel für kardiovaskuläre Ereignisse in großen Patientenkollektiven mit manifester Atherosklerose nachweisen. Diese Beobachtung erscheint im ersten Moment überraschend, impliziert jedoch keine Kausalität, da GLP-1 entzündungshemmende und vasoprotektive Eigenschaften aufweist. Die unabhängige Assoziation weist nichtsdestotrotz auf eine zentrale Bedeutung des GLP-1-Systems in der Regulation inflammatorischer Prozesse hin, die vermutlich über die metabolische Wirkung hinausgeht und sowohl diagnostische als auch therapeutische Möglichkeiten bei anderen inflammatorischen Erkrankungen vermuten lässt.
