Mit SURPASS-CVOT liegt inzwischen die erste große kardiovaskuläre Outcome-Studie zu Tirzepatid vor. In der randomisierten, doppelblinden Studie mit 13.299 Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes und etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung war Tirzepatid gegenüber Dulaglutid hinsichtlich 3-Punkt-MACE nicht unterlegen; eine formale Überlegenheit wurde jedoch nicht erreicht.2,3 Genau daraus ergibt sich die Relevanz der nun vorgestellten Analyse: Sie versucht zu beantworten, wie groß der klinische Zusatznutzen von Tirzepatid im Versorgungsalltag gegenüber einer Therapie ohne etablierte GLP-1-vermittelte Kardioprotektion ausfallen könnte. Die Arbeit schließt somit direkt eine wichtige Evidenzlücke, die SURPASS-CVOT hinterlassen hat und beantwortet eine praxisnahe Fragestellung für klinisch tätige Kolleginnen und Kollegen.
Die Arbeitsgruppe um Dr. Krüger bediente sich dem Ansatz der Target Trial Emulation. Vorab hatten die Investigatoren bereits SURPASS-CVOT (Tirzepatid gegen Dulaglutid) in US-Routinedaten der Krankenkassen vorhergesagt und erfolgreich emuliert, um Vertrauen in Studiendesign, Datenquelle und Auswertungsstrategie zu schaffen (sog. „Benchmarking“).4,5
Darauf aufbauend wurde die Fragestellung erweitert. Anstatt Tirzepatid gegen Dulaglutid zu vergleichen, wurden Patientinnen und Patienten, die eine Therapie mit Sitagliptin starteten, als Vergleichsgruppe herangezogen. Aus der großen randomisierten Studie TECOS wissen wir, dass Sitagliptin keinen Effekt auf kardiovaskuläre Endpunkte hat.6 Sitagliptin fungierte in dieser Studie somit als Placebo-Proxy. Eingeschlossen wurden Personen aus zwei nationalen US-Abrechnungsdatenbanken zwischen Mai 2022 und Mai 2025, die den Ein- und Ausschlusskriterien der SURPASS-CVOT-Population entsprachen. Zur Kontrolle von Störfaktoren infolge fehlender Randomisierung wurde ein Propensity-Score Overlap-Weighting auf Basis von über 150 Covariaten eingesetzt. Berichtet wurden 1-Jahres-Risiken, absolute Risikodifferenzen, Hazard Ratios und daraus abgeleitete Numbers Needed to Treat. Die Studie wurde bei ClinicalTrials.gov vorregistriert (NCT07203677).
Nach einem Jahr lag das gewichtete Risiko für MACE unter Tirzepatid bei 2,9 % (95%KI [2,5; 3,4]) und unter Sitagliptin bei 4,4 % (95%KI [3,8; 4,9]). Die absolute Risikodifferenz betrug -1,4 Prozentpunkte (95%KI [-2,1; -0,7]), entsprechend einer Number Needed to Treat von 70. Für den primären Endpunkt ergab sich eine Hazard Ratio von 0,68 (95%KI [0,58; 0,80]) zugunsten von Tirzepatid. Getragen wurde das Signal vor allem von weniger Myokardinfarkten (HR, 0,67; 95%KI [0,52; 0,87]; NNT, 130) und einer niedrigeren Gesamtmortalität (HR, 0,55; 95%KI [0,42; 0,72]; NNT, 122). Für Schlaganfälle zeigte sich hingegen kein relevanter Unterschied (HR, 0,91; 95%KI [0,64; 1,28]). Damit liefert die Analyse ein klinisch greifbares Signal für einen möglichen Zusatznutzen von Tirzepatid über die übliche Hintergrundtherapie hinaus.
Zu den Limitationen dieser Studie zählen die relativ kurze Nachbeobachtungszeit, die zu einer Unterschätzung langfristiger kardiovaskulärer Effekte und Sicherheitsaspekte führen könnte, sowie die Verwendung von Sitagliptin als Surrogat für ein Placebo. Trotz sorgfältigem Propensity-Score Overlap-Weighting mit gut ausbalancierten Vergleichsgruppen kann residuales Confounding von nicht erfassten Faktoren nicht ausgeschlossen werden. Die Generalisierbarkeit der Ergebnisse auf nicht US-amerikanische Populationen ist ebenfalls möglicherweise eingeschränkt.
Die vorliegenden Daten stützen erneut Tirzepatid als krankheitsmodifizierende Therapie mit kardiovaskulärem Zusatznutzen über die Blutzucker- und Gewichtskontrolle hinaus. Der Hinweis auf einen direkten kardiovaskulären Schutz könnte die Therapieauswahl bei Patientinnen und Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung im klinischen Versorgungsalltag substanziieren. Die Angabe absoluter Risikoreduktionen macht zudem den Zusatznutzen gegenüber einer Basistherapie ohne GLP-1-basierte Wirkstoffe für Klinikerinnen und Kliniker greifbarer.
Insgesamt ergänzen, erweitern und substanziieren die Ergebnisse der vorliegenden Studie die Ergebnisse vorangegangener RCTs. Dies mit dem Ziel, Entscheidungsprozesse zu beschleunigen und damit klinische Versorgungspfade zu optimieren.
Die von Dr. Krüger vorgestellte Studie stellt einen wichtigen Beitrag zum besseren Verständnis der kardiovaskulären Sicherheit und Ereignisreduktion von Tirzepatid bei Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes und ASCVD dar. Da in der REWIND-Studie bereits eine kardiovaskuläre Überlegenheit von Dulaglutid vs. Placebo gezeigt wurde, war prinzipiell zu erwarten, dass die Nicht-Unterlegenheit von Tirzepatid vs. Dulaglutid in SURPASS-CVOT einer kardiovaskulären Überlegenheit von Tirzepatid im Vergleich zu Placebo entspricht. Da REWIND und SURPASS-CVOT jedoch u. a. Unterschiede in der Studienpopulation und Baseline-Medikation aufweisen, liefern die Ergebnisse der Studie von Dr. Krüger einen wertvollen zusätzlichen Beitrag zur Einschätzung der kardiovaskulären Effektivität von Tirzepatid. Weitere Hinweise auf eine kardiovaskuläre Überlegenheit von Tirzepatid vs. Placebo ergeben sich aus einer kürzlich publizierten Studie (Sattar et al. Diabetes Care 2026 – Bitte zitieren). Dabei wurde der Effekt von Tirzepatid aus SURPASS-CVOT gegenüber einer imputierten Placebo-Kontrolle aus REWIND mittels Propensity-Score-basierter Adjustierung abgeschätzt. Tirzepatid war in dieser Analyse mit einem geringeren Risiko für 3-P-MACE und Mortalität gegenüber imputiertem Placebo assoziiert.
Trotz nachgewiesener Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse unter Tirzepatid bleiben einige Fragen unbeantwortet. Was ist der zugrunde liegende Mechanismus der kardiovaskulären Protektion von Tirzepatid? Ist dieser Effekt wie bei den GLP-1RA ebenfalls glukose- und gewichtsunabhängig und ggf. durch antiatherosklerotische und antiinflammatorische Effekte vermittelt? Führt Tirzepatid auch bei Patientinnen und Patienten mit Adipositas unabhängig von Diabetes zu einer Senkung kardiovaskulärer Ereignisse? Letzteres wird in der aktuell noch laufenden SURMOUNT-MMO-Studie untersucht (NCT05556512).
