Eicosapentaensäure reduziert die Bildung arterieller Thrombosen durch Hemmung der thrombozytären Cyclooxygenase-1

P. Mourikis (Düsseldorf)¹, M. Benkhoff (Düsseldorf)¹, L. Wildeis (Düsseldorf)², M. Barcik (Düsseldorf)¹, C. Helten (Düsseldorf)¹, C. Coman (Wien)³, T. Huckenbeck (Düsseldorf)⁴, J. Pircher (München)⁵, Z. Zhang (München)⁵, M. Thienel (München)⁵, K. Nicholas (London)⁶, T. Hohlfeld (Düsseldorf)⁷, T. Zeus (Düsseldorf)¹, R. Ahrends (Wien)³, A. Sickmann (Dortmund)⁸, J. Mitchell (London)⁶, M. Kelm (Düsseldorf)¹, T. Petzold (Berlin)⁹, A. Polzin (Düsseldorf)^1
1Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Düsseldorf, Deutschland; ²Universitätsklinikum Düsseldorf Klinik f. Kardiologie, Pneumologie und Angiologie Düsseldorf, Deutschland; ³Institut für Analytische Chemie Wien, Österreich; ⁴Universitätsklinikum Düsseldorf Division of Cardiology, Pulmonology and Vascular Medicine Düsseldorf, Deutschland; ⁵LMU Klinikum der Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik I München, Deutschland; ⁶London, Großbritannien; ⁷Universitätsklinikum Düsseldorf Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie Düsseldorf, Deutschland; ⁸Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften – ISAS – e.V. Dortmund, Deutschland; ⁹Deutsches Herzzentrum der Charite (DHZC) Klinik für Kardiologie, Angiologie und Intensivmedizin Berlin, Deutschland

Hintergrund: Studien zum Einsatz von mehrfach ungesättigten Omega-3 Fettsäuren (PUFA) zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse sind uneinheitlich. Unterschiedliche Dosierungen und Kombinationen an PUFA (Eicosapentaensäure (EPA) alleine vs. EPA + Docosahexaensäure (DHA)) erschweren außerdem die Interpretation der Ergebnisse. Die Mechanismen, die zu einer potenziellen kardiovaskulären Risikoreduktion beitragen sind ebenfalls unzureichend untersucht. Studien mit reinen EPA-Präparaten zeigten sich im Vergleich zu Studien mit EPA+DHA-Kombinationen als vorteilhafter. Gleichzeitig waren Blutungsereignisse unter EPA-Therapie erhöht. Wir hypothetisieren daher, dass EPA die Thrombozytenaktivität hemmt und damit zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse beiträgt.

Methoden: Zur Analyse des Einflusses von EPA auf die Thrombozytenfunktion haben wir ein murines in vivo Model der arteriellen Thrombose in Wildtypen und thrombozytären Cyclooxygenase-1 (COX-1)-defizienten Mäusen genutzt. In humanen Thrombozyten haben wir in vitro die Adhäsion, Degranulation und Aggregation evaluiert, sowie Bindungsassay durchgeführt. In einer klinischen Kohorte haben wir den Einfluss eines Wechsels eines EPA-Präparates auf ein EPA+DHA-Kombinationspräparat untersucht.

Ergebnisse: EPA hemmt die arterielle Thrombusformation in Mäusen in vivo. In humanen Thrombozyten hemmt EPA konzentrationsabhängig die Adhäsion, Degranulation und Aggregation nach Arachidonsäure-Stimulation in vitro. In einem Bindungsassay konnten wir zeigen, dass EPA kompetitiv mit Arachidonsäure um das aktive Zentrum der COX-1 konkurriert. Dieser Wirkmechanismus ließ sich dadurch bestätigen, dass EPA in COX-1-defizienten Mäusen keinen Einfluss auf die Bildung einer arteriellen Thrombose in vivo zeigt. In einer humanen Kohorte konnten wir zeigen, dass der Beginn einer EPA-Medikation (2g pro Tag) mit einer Reduktion der Arachidonsäure-induzierten Thrombozytenaggregation und -degranulation einhergeht, während ein Wechsel von einem EPA-Präparat auf ein niedrig dosiertes EPA+DHA-Kombinationspräparat (460mg EPA und 380mg DHA) diesen Effekt aufhob.

Conclusion: Unsere Analysen konnten zeigen, dass EPA die Thrombozytenfunktion über eine kompetitive Interaktion mit Arachidonsäure um das aktive Zentrum der COX-1 konzentrationsabhängig hemmt. Dies resultiert in einer stärkeren Thrombozytenhemmung durch ein hoch-dosiertes EPA-Präparat im Vergleich zu einem EPA+DHA-Kombinationspräparat in Patienten. Dieser Mechanismus trägt mutmaßlich zur kardiovaskulären Risikoreduktion durch EPA bei und erklärt die diskrepanten Befunde in PUFA-Studien.