Bei CpcPH in Verbindung mit HFpEF kennzeichnet ein erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) ein eigenständiges klinisches Syndrom, das mit einer ungünstigeren Prognose einhergeht. Es entsteht aus erhöhten Füllungsdrücken im linken Herzen und in den Lungenvenen, die eine Kaskade aus Fibrose, Einwanderung von Immunzellen und endothelialer Dysfunktion in den pulmonalen Arteriolen und Venen auslösen. Dies führt zu pathologischen Umbauprozessen der Lungengefäße mit Wandverdickung und Einengung des Gefäßvolumens und damit letztlich zu einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands. Für diese Erkrankung existierte bisher keine spezifische pharmakologische Therapie. Sotatercept ist ein erster, nicht‑vasodilatatorischer Activin‑Signalweg‑Inhibitor, der pathologisches vaskuläres Remodeling reduziert und für PAH bereits zugelassen ist.
In CADENCE, einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Phase‑2‑Studie, wurden 164 Patientinnen und Patienten mit symptomatischer CpcPH-HFpEF (NYHA II–III, LVEF ≥50 %, mPAP >20 mmHg, PAWP >15 bis <30 mmHg, PVR ≥4 WU, 6MWD ≥100 m) 1:1:1 auf Sotatercept 0,3 mg/kg, Sotatercept 0,7 mg/kg (nach 3 Dosen à 0,3 mg/kg) oder Placebo alle 3 Wochen randomisiert. Primärer Endpunkt war die Änderung des PVR nach 24 Wochen, zentrale sekundäre Endpunkte umfassten 6‑Minuten‑Gehtest, invasive Hämodynamik, NT‑proBNP, NYHA‑Klasse und Zeit bis zur klinischen Verschlechterung.
Die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten waren im Median 75 Jahre alt, knapp 70 % weiblich; der mediane PVR betrug zu Baseline 5,2 WU (IQR 4,0–6,9).
Nach 24 Wochen zeigte sich eine mediane PVR‑Änderung von −0,67 WU (0,3 mg/kg), −0,33 WU (0,7 mg/kg) versus +0,26 WU unter Placebo; der Hodges‑Lehmann‑Shift gegenüber Placebo betrug −1,02 WU (95%KI [−1,81; −0,23]; p=0,004) für 0,3 mg/kg und −0,75 WU (95%KI [−1,52; 0,03]; p=0,024) für 0,7 mg/kg.
Parallel sanken mPAP (ca. −9 mmHg für beide Dosierungen) und PAWP (−3,04 bzw. −2,53 mmHg vs. Placebo) sowie NT‑proBNP, während Parameter der rechts- und linksventrikulären Funktion (u. a. rechtsatrialer Druck, LA‑Volumenindex) günstige Veränderungen zeigten. Für den 6‑Minuten‑Gehtest ergab sich unter 0,3 mg/kg ein Placebo‑adjustierter Gewinn von 20,3 m (95%KI [1,5; 39,1]), während 0,7 mg/kg keinen klaren Vorteil zeigte (5,8 m; 95%KI [−17,3; 28,9]).
Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung war insbesondere unter 0,3 mg/kg verlängert (HR 0,18; 95%KI [0,05; 0,62] vs. Placebo), mit weniger Ereignissen wie Hospitalisation, IV‑Diuretikagabe oder signifikanter 6MWD‑Abnahme.
Sotatercept wurde insgesamt gut vertragen. Typische Nebenwirkungen waren Hämoglobinerhöhungen und Diarrhoe, ohne neue Sicherheits-Signale im Vergleich zu PAH‑Studien. Trotz der erwarteten Zunahme von Hb und moderaten Veränderungen des Herzzeitvolumens blieben Sauerstofftransport und Belastbarkeit erhalten bzw. besserten sich, und es zeigte sich kein Hinweis auf eine klinisch relevante Verschlechterung der kardialen Funktion.
Sotatercept reduzierte in CADENCE bei Patientinnen und Patienten mit CpcPH-HFpEF den pulmonalen Gefäßwiderstand signifikant und verbesserte mehrere hämodynamische und klinische Parameter über 24 Wochen. Die Daten stützen ein pathophysiologisch plausibles Konzept mit Effekten sowohl auf die pulmonale Vaskulatur als auch auf kardiale Füllungsdrücke und Biomarker und legen nahe, dass insbesondere die niedrigere Dosis (0,3 mg/kg) ein günstiges Nutzen‑Risiko‑Profil haben könnte. Aufgrund des Phase‑2‑Designs, der begrenzten Fallzahl und der 24‑wöchigen Beobachtungsdauer bleiben offene Fragen zur Langzeitsicherheit, zu harten klinischen Endpunkten und zur optimalen Dosierung, die nun in einer Phase‑3‑Studie adressiert werden sollen.
Die CADENCE‑Daten markieren einen potenziellen Paradigmenwechsel für eine kleine, aber hochgefährdete CpcPH-HFpEF‑Population, in der bisherige PAH‑Therapien eher enttäuscht oder geschadet haben. Besonders relevant erscheint, dass sich hämodynamische Verbesserungen mit Hinweisen auf klinischen Nutzen (6MWD, NT‑proBNP, klinische Verschlechterung) verbinden, ohne dass neue Sicherheitsprobleme auftreten. Für die Praxis bleibt Sotatercept in diesem Setting vorerst experimentell, doch die Ergebnisse rechtfertigen eine zügige Phase‑3‑Weiterentwicklung und eine sorgfältige Patientenselektion in spezialisierten Zentren.
