Die Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) ist eine fortschreitende und oft tödliche Erkrankung. Bisherige krankheitsmodifizierende Therapien erfordern eine lebenslange Anwendung. Nexiguran Ziclumeran (Nex-Z) ist die erste CRISPR-Cas9-basierte Gentherapie, die das TTR-Gen gezielt inaktiviert und dadurch hepatische Synthese von Transthyretin verhindert. Auf dem Heart Failure Congress 2025 stellte Marianna Fontana (London) aktuelle Ergebnisse der Phase-1-Studie vor – mit besonderem Fokus auf Unterschiede zwischen hereditärer (ATTRv-CM) und Wildtyp-Erkrankung (ATTRwt-CM).
In die offene Phase-1-Studie wurden 36 Personen mit ATTR-CM eingeschlossen – 25 mit Wildtyp- und 11 mit hereditärer Form. Alle erhielten eine einmalige intravenöse Infusion von Nex-Z (0,7 oder 1,0 mg/kg oder 55 mg als Fixdosis). Primärer Endpunkt war die Veränderung der Serum-TTR-Konzentration. Sekundäre Endpunkte umfassten NT-proBNP, hs-Troponin T, 6-Minuten-Gehtest (6MWT), KCCQ-Gesamtscore sowie NYHA-Klasse. Die Nachbeobachtungszeit betrug mindestens 12 Monate.
Die eingeschlossenen Patientinnen und Patienten waren im Median 78 Jahre alt (46-90 Jahre) und 97 % waren Männer. Die Mehrheit wies eine fortgeschrittene Herzinsuffizienz auf (50 % NYHA-Klasse III), dagegen wurden keine Personen mit NYHA IV eingeschlossen.
Nach 12 Monaten zeigte sich eine tiefgreifende Reduktion der TTR-Spiegel: −93 % bei ATTRwt und −85 % bei ATTRv. Die Werte blieben über 24 Monate niedrig und stabil. NT-proBNP, hs-Troponin T und 6MWT blieben innerhalb der ersten 12 Monate unverändert, was auf eine Krankheitsstabilisierung hinweist. Die NYHA-Klasse stabilisierte oder verbesserte sich bei 88 % der ATTRwt- und bei 100 % der ATTRv-Betroffenen. Der KCCQ-Score als Marker der Lebensqualität zeigte ebenfalls klinisch relevante Verbesserungen nach 12 Monaten für beide Gruppen.
Die Therapie war insgesamt gut verträglich. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren in beiden Gruppen das Auftreten einer Herzinsuffizienz (32 % bei ATTRwt, 45 % bei ATTRv), was insgesamt als erwartbare Ereignisse in dieser Patientengruppe (ATTR-CM) betrachtet werden kann. Infusionsreaktionen wurden bei 14 % beobachtet, verliefen aber zumeist mild und vorübergehend. Es kam insgesamt zum Auftreten eines Todesfalls in beiden Gruppen, welcher nicht mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurde.
Nex-Z demonstrierte ein positives Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil – unabhängig vom Genotyp. Die einmalige Gabe führte zu einem raschen, tiefen und anhaltenden TTR-Knockdown sowie zu einer Stabilisierung klinischer und Biomarker-basierter Krankheitszeichen. Die Therapie könnte die Behandlung von ATTR-CM grundlegend verändern. Eine Limitation der Studie stellt die sehr geringe Repräsentation von Frauen dar – lediglich eine Frau war unter den 36 Teilnehmenden.
Die Phase-1-Daten zur CRISPR-Cas9-basierten Gentherapie der Transthyretin-Kardiomyopathie mit Nex-Z zeigen, dass sowohl Patientinnen und Patienten mit Wildtyp- als auch mit hereditärer ATTR-Kardiomyopathie von einer einmaligen Behandlung profitieren könnten. Die endgültige Wirksamkeit bleibt jedoch noch offen und muss in weiteren Studien, insbesondere der laufenden Phase-3-Studie, geklärt werden. Die Daten belegen eindrucksvoll, dass die Behandlungsoptionen der ATTR-Kardiomyopathie gerade von Jahr zu Jahr wachsen. Letztlich wird zu klären sein, für welche Patientinnen und Patienten welche Therapieform am besten geeignet ist, und was die Gesundheitssysteme langfristig auch finanzieren können. Somit bleibt es ein spannendes Therapiefeld.
