Die autosomal rezessiv vererbte Multisystemerkrankung Friedreich-Ataxie betrifft etwa einen von 50.000 Menschen in Europa. Krankheitsursache ist eine Funktionsverlustmutation des FXN-Gens, die zur Reduktion des Frataxin-Proteins um 70–98 % führt. Frataxin wird in den Mitochondrien exprimiert und spielt eine zentrale Rolle bei der Eisenhomöostase, Häm-Synthese sowie bei Redoxreaktionen. Folgen des Frataxin-Mangels sind Beeinträchtigungen der ATP-Produktion und des Eisenstoffwechsel sowie Zunahme von oxidativem Stress, was letztendlich zum Zelltod führt. Frataxin findet sich in vielen Organen und Gewebetypen, darunter zentrales und peripheres Nervensystem, Herz, Bauchspeicheldrüse, Leber, Muskulatur, Thymus, Haut, Zähne und braunes Fettgewebe.
Die Friedreich-Ataxie ist eine langsam fortschreitende degenerative Erkrankung, die sich in der Regel vor dem 25. Lebensjahr manifestiert, am häufigsten zwischen dem 8. und 15. Lebensjahr. Zu den ersten Symptomen gehören Gangunsicherheit und Sturzanfälligkeit. Oftmals sind die Betroffenen schon im frühen Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl angewiesen und die mittlere Lebenserwartung liegt bei 35 bis 40 Jahren. Der Frataxin-Mangel betrifft multiple Organsysteme und führt folglich zu einem heterogenen klinischen Erscheinungsbild. Dieses umfasst neben der hypertrophen Kardiomyopathie u. a. Dysphagie, periphere Neuropathie, Spastik, Depression, Schlafstörungen, Restless-Legs-Syndrom, neurogene Blasenfunktionsstörungen sowie chronische Schmerzsyndrome. Darüber hinaus kommen häufig Begleiterkrankungen hinzu wie Diabetes mellitus und sensorische Beeinträchtigungen (Visus- und Hörminderungen). Ein früher Krankheitsbeginn sowie das frühe Auftreten von Kardiomyopathie und Diabetes sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Die häufigste Todesursache ist Herzversagen als Folge der fortschreitenden Kardiomyopathie.
Eine Myokardbeteiligung liegt bei bis zu 85 % der Patientinnen und Patienten mit Friedreich-Ataxie vor. Typisch ist eine hypertrophe Kardiomyopathie, die durch eine erhöhte Ventrikelwanddicke in Verbindung mit einer normalen oder kleineren linken Herzkammer gekennzeichnet ist. In frühen Stadien ist die LVEF in der Regel erhalten, kann jedoch mit fortschreitender Erkrankung abnehmen. Das histologische Kennzeichen der Friedreich-Ataxie-Kardiomyopathie ist die myokardiale Fibrose, die als Trigger für Arrhythmien und Herzversagen gilt. Zu den Prädiktoren von Herzinsuffizienz und Mortalität zählen eine niedrige LVEF und ein erhöhter linksventrikulärer Massenindex (LVMI). Die Kardiomyopathie ist jedoch nicht direkt mit dem Ataxie-Schweregrad assoziiert, was auf eine Diskrepanz zwischen Neurodegeneration und kardialer Manifestation schließen lässt.
Die Diagnostik der Friedreich-Ataxie-Kardiomyopathie umfasst Untersuchungen mittels EKG und Echokardiographie. Das EKG zeigt in der Regel eine frühe abnormale Repolarisation mit T-Wellen-Inversion und die Echokardiografie eine Verdickung des Ventrikelseptums und der linken Herzkammerwand. Im Kardio-MRT können ergänzend Hinweise auf ein linksventrikuläres Remodeling und eine Myokardfibrose entdeckt werden, wobei Gadolinium-Anreicherungen (lateral subepikardial oder transmural) Anzeichen einer Fibrose sind. Die Untersuchungen zeigen insgesamt ein fortschreitendes Kontinuum der Herzbeteiligung, von frühen elektrischen Anomalien bis zum späteren Auftreten von Hypertrophie und Fibrose.
Als erstes Arzneimittel wurde Omaveloxolon im Jahr 2024 zur Behandlung der Friedreich-Ataxie zugelassen. Es handelt sich um einen Aktivator des Nrf2-Signalwegs, der die Expression zahlreicher antioxidativer Gene induziert und somit den oxidativen Stress reduziert. In der Zulassungsstudie MOXIe (n=103) verbesserte Omaveloxolon die motorischen und bulbären Funktionen signifikant gegenüber Placebo.2 Über einen Verlauf von 3 Jahren reduzierte die Omaveloxolon-Therapie die Krankheitsprogression um 55 % gegenüber dem natürlichen Krankheitsverlauf.3 Als häufigste Nebenwirkungen wurden erhöhte Leberwerte, Hinweise auf Leberschäden sowie gastrointestinale Beschwerden aufgeführt.4 Mehrere neue Wirkstoffe befinden sich derzeit in der klinischen Entwicklung, darunter der Wirkstoff Vatiquinon (Inhibitor der 15-Lipogenase), der allerdings den primären Endpunkt in der Phase-3-Studie nicht erreichte, Elamipretid (Modulator der mitochondrialen Funktion), Nomlabofusp (Frataxin-Ersatz-Therapie) und Dimethylfumarat, ein immunmodulatorischer Wirkstoff, der zur Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen ist.5
Bisher wurde nur die Gentherapie LX2006 in klinischen Studien untersucht, die gegen die Friedreich-Ataxie-assoziierte Kardiomyopathie gerichtet ist. Durch einmalige Infusion wird das Gen für humanes Frataxin (hFXN) in Kardiomyozyten eingebaut, um den Frataxin-Mangel zu kompensieren. In der Phase-1/2-Studie SUNRISE-FA mit insgesamt 16 Personen mit Friedreich-Ataxie-Kardiomyopathie, darunter 6 Personen mit abnormer LVMI wurde laut Hersteller eine Dosis-abhängige Frataxin-Zunahme und eine mittlere LVMI-Verbesserung um 25 % nach 12 Monaten beobachtet (5 der 6 Personen erreichten normale LVMI-Werte). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bisher nicht auf.6 Die vollständigen Daten werden demnächst auf dem ACC.26 präsentiert.
Die Friedreich-Ataxie ist durch ein heterogenes Krankheitsbild mit Beteiligung multipler Organsysteme gekennzeichnet, wobei die Kardiomyopathie entscheidend für die Lebenserwartung ist. Die Therapie der Friedreich-Ataxie beruht bisher auf einer symptomatischen Behandlung. Seit 2024 steht der Nrf2-Aktivator Omaveloxolon als einziges zugelassenes Arzneimittel zur Verfügung. Derzeit sind mehrere innovative Therapie-Ansätze in der Entwicklung, darunter die Gentherapie LX2006, die den Frataxin-Mangel im Myokard kompensieren soll. Die vollständigen Daten werden in Kürze auf dem ACC.26 Ende März in New Orleans präsentiert.
Der vorliegende Review-Artikel passt perfekt zum „Tag der seltenen Erkrankungen“. Er beschreibt aktuelle Entwicklungen auf dem Gebiet der sehr seltenen Multisystemerkrankung Friedreich-Ataxie (FA) – insbesondere im Fokus neuer innovativer Therapien, die sich aus der Grundlagenforschung heraus entwickelt haben.
Bei der Mehrzahl der Betroffenen mit FA manifestiert sich eine progressive Kardiomyopathie, die durch linksventrikuläre Hypertrophie, Fibrose und Herzrhythmusstörungen gekennzeichnet ist. Die Kardiomyopathie ist für den Hauptanteil der FA-bedingten Todesfälle verantwortlich und stellt daher ein wichtiges Ziel bei der Entwicklung kausaler Therapien dar.
Ursache der autosomal-rezessiv vererbten FA sind GAA-Repeat-Verlängerungen im Frataxin-Gen (FXN), die letztlich zum Funktionsverlust dieses wichtigen mitochondrialen Proteins führen. Warum ist das Herz besonders betroffen? Herzgewebe benötigt besonders viel Energie und ist daher von der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung abhängig. Frataxin ist im Herzgewebe sehr hoch exprimiert, sodass Frataxinmangel, über eine verringerte ATP-Produktion in den Mitochondrien und einen gestörten Eisenstoffwechsel zur Bildung freier Radikale und letztlich zum Zelltod führt.
Seltene genetische Erkrankungen wie die FA dienen oft als Modellerkrankungen für die Entwicklung von Gentherapien, die den Verlust (hier Frataxin) im Zielgewebe (Herz) kompensieren sollen. Dies stellt ein innovatives Therapiekonzept dar, da es direkt an der Ursache, dem genetischen Defekt, angreift. Die bei herzspezifischen Gentherapien verwendeten Vektoren – adeno-assoziierte Viren (AAVs) mit ausgeprägtem kardialen Tropismus – stellen in ihrer Anwendung eine Herausforderung dar und erfordern immer wieder Weiterentwicklungen im Vektordesign, verbesserte Immunmodulation und strikte Dosisobergrenzen, um Wirksamkeit und Toxizität in der AAV-Gentherapie auszubalancieren. Daher sind die in Kürze erwarteten Studiendaten nicht nur für die FA-Kardiomyopathie, sondern auch für weitere genetisch bedingte Kardiomyopathien von besonderer Bedeutung. AAV-Gentherapien mit verschiedenen Vektordesigns werden derzeit in Phase-1/2-Studien bei weiteren hereditären Kardiomyopathien erprobt. Abzuwarten bleibt, wie sich die verwendeten Vektoren bewähren werden.
