Personen mit PCSK9-Loss-of-Function-Varianten weisen niedrigere LDL-Cholesterinwerte auf und erleiden seltener atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die VERVE-102-Therapie ist darauf ausgelegt, die PCSK9-DNA in Leberzellen dauerhaft zu inaktivieren. VERVE-102 besteht aus einer Messenger-RNA, die für ein Adenin-Base-Editor-Protein kodiert, sowie einer Guide-RNA, die auf PCSK9 abzielt. Beide sind in einem Lipidnanopartikel verkapselt.
In dieser offenen Phase-1-Studie erhielten Erwachsene mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder vorzeitiger koronarer Herzkrankheit eine einmalige intravenöse Infusion von VERVE-102 in einer von 6 Dosierungen (zwischen 0,3 und 1,0 mg Gesamt-RNA pro Kilogramm Körpergewicht). Das Ziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit sowie der Veränderungen der PCSK9- und LDL-Cholesterin-Konzentrationen im Serum.
Insgesamt erhielten 35 Teilnehmende in den 6 Dosis-Gruppen eine einmalige Infusion von VERVE-102 und wurden mindestens 28 Tage nachbeobachtet. Es traten keine dosislimitierenden toxischen Wirkungen auf. Beobachtet wurden leichte bis mäßige infusionsbedingte Reaktionen sowie vorübergehende Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase-Werte. Bei einem Teilnehmenden mit gastroösophagealer Refluxkrankheit trat eine Aspirationspneumonitis auf.
Die mittleren Senkungen der PCSK9-Serumkonzentration waren dosisabhängig und reichten von 51 % mit der Dosis 0,3 mg/kg bis zu 88 % mit der Dosis von 1,0 mg/kg. Die korrespondierenden Reduktionen des LDL-Cholesterins lagen zwischen 9 % bei 0,3 mg/kg und 62 % bei 1,0 mg/kg, wobei die absolute Senkung bei der höchsten Dosis 78 mg/dl betrug. Die LDL-C Senkungen schienen über die gesamte Nachbeobachtungszeit hinweg anzuhalten; bei 15 Teilnehmenenden betrug diese mindestens ein Jahr.
Der kardiovaskuläre Nutzen einer LDL-Cholesterinsenkung hängt nicht allein vom Ausmaß, sondern wesentlich auch von deren Dauer ab. Die derzeitige lipidsenkende Therapie beruht auf einer kontinuierlichen Einnahme von Medikamenten oder regelmäßigen Injektionen und ist in vielen Fällen durch eine begrenzte Therapieadhärenz eingeschränkt. Vor diesem Hintergrund wurde VERVE-102 als In-vivo-Base-Editing-DNA-Therapie entwickelt. Das Therapieziel ist die dauerhafte Inaktivierung von PCSK9 nach einmaliger intravenöser Applikation. Der Wirkstoff VERVE-102 besteht aus einer mRNA, die für einen Adenin-Base-Editor kodiert, sowie einer gegen PCSK9 gerichteten Guide-RNA, die mittels lipidbasierter Nanopartikel gezielt in Hepatozyten eingebracht werden. Durch eine gezielte Basensubstitution an einer Spleißstelle des PCSK9-Gens wird die Translation des PCSK9-Proteins verhindert, wodurch eine langfristige Senkung des LDL-Cholesterins erreicht werden soll.
Die laufende Phase-1-Studie, Heart-2, untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Therapieansatzes. Eine einmalige Infusion von VERVE-102 führte zu dosisabhängigen und anhaltenden Reduktionen von PCSK9 und LDL-Cholesterin um im Mittel 88 % bzw. 62 % bei der höchsten Dosis. Es traten milde bis moderate infusionsassoziierte Reaktionen sowie vorübergehende Anstiege der Alanin-Aminotransferase (<2,5-fache Obergrenze des Normbereichs) auf.
Aus Sicht der Autorinnen und Autoren ergeben sich aus dieser Interimsanalyse vier zentrale Befunde: Erstens war die Verträglichkeit der in VERVE-102 weiterentwickelten eingesetzten GalNAc-modifizierten Lipidnanopartikel besser und nicht mit den unerwünschten Ereignissen assoziiert, die in einer früheren In-vivo-Base-Editing-Therapie (VERVE-101) beobachtet wurden. Zweitens deutet die ausgeprägte Senkung von PCSK9 und LDL-Cholesterin mit der hohen Dosis auf eine effiziente genomische Inaktivierung von PCSK9 in einem relevanten Anteil der Hepatozyten hin. Drittens sprechen die bis zu 12 Monate anhaltenden Effekte nach der einmaligen Infusion für eine dauerhafte pharmakodynamische Wirkung, vermutlich infolge stabiler DNA-basierter Gen-Inaktivierung in langlebigen Hepatozyten. Viertens war das Ausmaß der absoluten LDL-Cholesterinsenkung klinisch relevant. Die LDL-Reduktion um durchschnittlich 62 % entspricht der Wirksamkeit einer regelmäßigen Einnahme etablierter PCSK9-Inhibitoren.
Limitationen: Die Studie ist natürlich durch das Phase-1-Design, die geringe Fallzahl, eine hoch-selektierte Studienpopulation und vor allem die kurze Nachbeobachtung limitiert und erlaubt keine Aussagen zu klinischen Endpunkten oder Langzeitsicherheit.
Insgesamt unterstützen die Ergebnisse jedoch die weitere klinische Entwicklung von VERVE-102 als Gentherapie. Eine Heilung der Volkskrankheit Hypercholesterin durch eine potenzielle Einmaltherapie erscheint konzeptionell möglich. Allerdings sind sehr umfangreiche weitere Untersuchungen auf diesem Weg erforderlich, die im besten Fall noch viele Jahre Arbeit erfordern.
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