Das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen wird durch zahlreiche Faktoren bestimmt, darunter auch genetische Komponenten. Zahlreiche genetische Varianten haben pleiotrope Effekte auf mehrere kardiovaskuläre Krankheiten, was als polygenes Muster bezeichnet wird. Polygene Risikoscores (PRS) quantifizieren die Effekte häufiger Genvarianten, die in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) identifiziert wurden, und ermöglichen eine Einschätzung des individuellen genetischen kardiovaskulären Risikos. Somit könnten Menschen mit hohem Risiko frühzeitig identifiziert und präventive Maßnahmen eingesetzt werden, bevor sich Herz-Kreislauf-Erkrankungen manifestieren.
Bisher wurden PRS meist für einzelne Krankheiten entwickelt und untersucht. Mit Hilfe eines integrierten PRS könnte jedoch das genetische Risiko auch für mehrere wichtige Herz-Kreislauf-Erkrankungen gleichzeitig bestimmt werden. Somit könnte die kardiovaskuläre Risikostratifizierung verbessert werden. Bislang fehlen allerdings systematische Untersuchungen zu diesem integrierten Ansatz.
Im Rahmen des Forschungsprogramms „All of Us“ (AOU) wurde ein integrierter PRS entwickelt und nachfolgend anhand einer Kohorte von 53.306 Personen der Mass General Brigham Biobank (MGBB) validiert für folgende 8 Krankheiten:
- Koronare Herzkrankheit (KHK)
- Vorhofflimmern (VHF)
- Typ-2-Diabetes (T2D)
- Venöse Thromboembolien (VTE)
- Aortenaneurysma
- Schwere Hypertonie (≥180/120 mm Hg)
- Schwere Hypercholesterinämie (≥190 mg/dl)
- Stark erhöhter Lp(a)-Spiegel (≥150 nmol/l)
Die AOU-Studienpopulation umfasste insgesamt 245.394 Personen (Durchschnittsalter 51,7±17,0 Jahre; 145.563 Frauen), darunter 34.164 (54,7 %) europäischer, 56.686 (23,1 %) afrikanischer, 46.341 (18,9 %) amerikanischer und 8.203 (3,3 %) asiatischer Abstammung (5.617 ostasiatisch und 2.586 südasiatisch).
Zunächst wurden die einzelnen PRS auf Basis der AOU-Genomdaten berechnet und anschließend integrierte PRS für die 8 Krankheiten generiert. Die stratifizierte interne Validierung in der AOU-Kohorte ergab ähnliche Prävalenzen und demografische Charakteristika. Für alle 8 untersuchten Krankheiten hinweg zeigten die integrierten PRS eine vergleichbare oder stärkere Assoziation gegenüber den einzelnen PRS.
Die anschließende Validierung erfolgte anhand von 53.306 genotypisierten Personen der Mass General Brigham Biobank (55,6 % Frauen, Durchschnittsalter 53 Jahre). Die Kalibrierung wurde durch den Vergleich von vorhergesagtem Risiko und beobachteter Krankheitsrate in den Risikogruppen sowohl in der AOU- als auch in der MGBB-Kohorte bewertet. Für die interne Validierung der AOU-Kohorte war die Kalibrierung generell gut. Modelle, die ausschließlich auf dem PRS basierten, als auch adjustierte Modelle nach Alter, Geschlecht und genetischen Hauptkomponenten zeigten eine ähnliche Performance. Kleinere Unterschiede wurden für einige Subgruppen festgestellt: das Risiko wurde in jüngeren Altersgruppen sowie bei Frauen eher überschätzt und bei Männern und älteren Altersgruppen eher untergeschätzt.
Bei der externen Validierung in der MGBB-Kohorte blieb die Kalibrierung zwar insgesamt akzeptabel, aber die Hochrisikoklassen wurden systematisch unterschätzt, insbesondere für KHK, VHF, hohe Lp(a)-Werte und Hypertonie. Daher erfolgte eine Rekalibrierung. Die neu kalibrierten Risikoklassen passten zwar gut für die MGBB-Kohorte, aber überschätzten dagegen das Risiko in der AOU-Kohorte.
Im Vergleich zur Referenzgruppe mit durchschnittlichem Risiko zeigten Personen mit sehr hohem Risiko folgende Odds Ratios (OR):
- KHK: 3,7
- VHF: 3,0
- T2D: 3,1
- VTE: 1,9
- Aortenaneurysma: 1,7
- Hypertonie: 2,1
- Hypercholesterinämie: 4,1
- Hohes Lp(a): 41
Die hohe Odds Ratio von 41 für sehr hohes Lp(a) entspricht der bekannten hohe Heritabilität. Rund 90 % der Personen der MGBB-Kohorte wiesen ein zweifach erhöhtes und 70 % ein dreifach erhöhtes Risiko für mindestens eine der 8 Erkrankungen auf. Weitere Analysen ergaben, dass 74 % der UK-Biobank- und 60 % der AOU-Kohorte ein mehr als dreifach erhöhtes Risiko für mindestens eine der 8 Erkrankungen hatten. Bei den meisten Personen war das Risiko nur für eine Erkrankung erhöht - am häufigsten für hohe Lp(a)-Spiegel.
Um den klinischen Nutzen der integrierten PRS zu erhöhen, wurde ein strukturierter klinischer Report entwickelt, der das individuelle Risiko gegenüber dem Durchschnitt der MGBB-Kohorte abbildet und die jeweilige Risikoklassifikation angibt (beispielhafter Ergebnisbericht siehe Abbildung). Dieser Ergebnisbericht kann in elektronische Patientenakten und Patientenportale implementiert werden und enthält zusätzlich Interpretationshilfen für Ärztinnen und Ärzte, einschließlich der Limitierungen und Empfehlungen von Maßnahmen für das Patienten-Management.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein integrierter PRS für 8 kardiovaskuläre Erkrankungen entwickelt und validiert. Die genetische Testung erfolgt nur einmalig mit Hilfe eines Genpanels. Der gesamte Test einschließlich des klinischen Reports ist kommerziell erhältlich. Die Einschätzung des genetischen Risikos für 8 wichtige kardiovaskuläre Erkrankungen kann als zusätzliche Entscheidungshilfe dienen, insbesondere bei Personen mit einem moderaten Risiko. Weitere prospektive Studien und eine umfassendere Validierung in verschiedenen Populationen sind nötig, um zu untersuchen, ob die PRS-basierte Risikobewertung einen relevanten klinischen Nutzen hat.
Sind polygene Risikoscores (PRS) reif für die klinische Anwendung? Die aktuelle Arbeit von Misra et al. aus Boston legt diesen Schluss nahe.1 In der Tat wird die Vorhersage von Risiken mittels PRS immer genauer. So sind bei einem hohen PRS die relativen Risiken für koronare Herzerkrankung (KHK), Vorhofflimmern oder Typ-2-Diabetes deutlich höher als bei konventionellen Risikofaktoren. Damit bietet sich an, den PRS auch für die Abschätzung des kardiovaskulären Risikos zu nutzen. Dafür haben die Autorinnen und Autoren einen Test entwickelt, der in den USA kommerziell erhältlich ist.
Wir sind in Deutschland noch nicht (ganz) so weit. Nach dem Gendiagnostikgesetz kann ein solcher Test nur nach einem ärztlichen Informationsgespräch angeordnet werden. Es handelt sich um keine Kassenleistung, der Test muss also von der Patientin oder vom Patienten bezahlt werden (Kosten von etwa 300 € können erwartet werden). Auch das Testergebnis muss von einer Ärztin oder einem Arzt erläutert werden.
Welche Patientinnen oder Patienten könnten von einem PRS profitieren? Wichtig ist festzustellen, dass es sich um eine Bestimmung des relativen Risikos handelt. D.h., wenn das absolute 10-Jahres-Risiko sehr gering ist, zum Beispiel bei einer 40-jährigen Frau ohne Risikofaktoren (etwa 0,3 %), dann ist es auch bei einem hohen PRS (x 3,7) nur bei 1 % in 10 Jahren. Anders ist das bei einer 62-jährigen Frau mit einem Blutdruck von 142 mmHg systolisch, einem Non-HDL von 170 mg/dl (6 % lt. SCORE2). Bei hohem PRS kann daraus ein 10-Jahres-Risiko von 20 % werden. Die Indikation für den Test wäre also bei Personen mit mittlerem Risiko gegeben, die sich ggf. für eine Statintherapie entscheiden würden, wenn eine genetische Disposition für die KHK festgestellt werden kann.2
Eine andere Gruppe, für die ein solcher PRS-Test interessant sein könnte, wären junge Menschen, die ihr Lebenszeitrisiko für die genannten Erkrankungen kennen lernen wollen. Unter 40 Jahren gibt der SCORE2 keine Auskunft – ein PRS dagegen erlaubt zu jedem Zeitpunkt das Risiko (in Relation zum Bevölkerungsdurchschnitt) festzustellen. Eine Motivation für einen solchen Test könnte auch sein, dass sowohl Lebensstilmaßnahmen wie auch Cholesterinsenker bei Personen mit hohem PRS zu einer stärkeren Senkung des absoluten Risikos führen als bei geringer polygener Disposition.3
