Die ATTR-CM ist eine progressive, infiltrative Erkrankung. Sie resultiert aus der Destabilisierung des TTR-Tetramers in Monomere. Diese lagern sich als unlösliche Amyloidfibrillen im Myokard ab, was zu einer restriktiven Kardiomyopathie führt. Eplontersen ist ein GalNAc-konjugiertes Antisense-Oligonukleotid, welches komplementär an die TTR-mRNA bindet, deren Abbau vermittelt und so die hepatische TTR-Synthese inhibiert. Zur Therapie der hereditären ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie ist die Substanz bereits zugelassen.
CARDIO-TTRansform ist eine laufende, internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Eplontersen bei ATTR-CM (hereditär oder Wildtyp). Im Gegensatz zu früheren Silencer-Studien war eine begleitende Therapie mit einem TTR-Stabilisator (z. B. Tafamidis, Acoramidis) uneingeschränkt erlaubt. Zu den Einschlusskriterien zählten eine Herzinsuffizienz (mit vorangegangener Hospitalisierung oder Diuretika-Bedarf), ein NT-proBNP ≥600 pg/ml (≥1.200 pg/ml bei Vorhofflimmern) sowie eine Gehstrecke ≥100 m im 6-Minuten-Gehtest (6MWT). Ein Ausschlusskriterium war eine eGFR <30 ml/min/1,73 m2. Die Randomisierung erfolgte 1:1 zu Eplontersen (45 mg s.c. alle 4 Wochen) oder Placebo über eine Doppelblindphase von 140 Wochen. Der kombinierte primäre Endpunkt erfasst die kardiovaskuläre Mortalität sowie die Gesamtzahl rezidivierender kardiovaskulärer Ereignisse (Hospitalisierungen aufgrund von Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Arrhythmien, Schlaganfall sowie dringliche, ambulante Notaufnahme-Vorstellungen wegen Herzinsuffizienz). Die hierarchisch getesteten sekundären Endpunkte umfassen die Veränderung der 6MWT-Distanz, den KCCQ-OS-Score, die Gesamtzahl kardiovaskulärer Ereignisse, den primären Endpunkt in der Subgruppe mit Baseline-TTR-Stabilisator sowie die kardiovaskuläre Mortalität (getestet bis Woche 160).
Zwischen März 2020 und Juli 2023 wurden 1.432 Patientinnen und Patienten randomisiert. Das mediane Alter lag bei 77 Jahren, 91 % der Personen waren männlich. Eine hereditäre ATTR-CM (ATTRv) lag bei 15 % vor (häufigste Variante: Val122Ile mit 62 %). Bezüglich der NYHA-Klasse befanden sich 13 % im Stadium I, 70 % im Stadium II und 17 % im Stadium III. Das mediane NT-proBNP betrug 2.025 pg/ml. Nach der Klassifikation des National Amyloidosis Center (NAC) wiesen 63 % das Stadium 1, 28 % das Stadium 2 und 9 % das Stadium 3 auf. Beim Einschluss befanden sich bereits 75 % der Patientinnen und Patienten unter einer spezifischen Therapie mit einem TTR-Stabilisator; 18 % erhielten einen SGLT2-Inhibitor.
Die CARDIO-TTRansform-Studie stellt die bislang größte randomisierte kontrollierte Untersuchung im Kollektiv der ATTR-Kardiomyopathie dar. Ihr Studiendesign zeichnet sich durch den Einschluss einer vielfältigen Patientenpopulation über ein breites Spektrum an Erkrankungsschweregraden hinweg aus. Zudem berücksichtigt die Studie zeitgemäße Basistherapien mit oder ohne begleitende Behandlung mit TTR-Stabilisatoren. Bemerkenswert ist außerdem der vergleichsweise hohe Anteil an Patientinnen und Patienten mit hereditärer ATTR-CM.
Die Ergebnisse der Studie werden die Effektivität und Sicherheit von Eplontersen in einer zeitgemäßen Kohorte auch unter bestehender Therapie mit einem Transthyretin-Stabilisator besser einordnen. Bei positivem Ausgang der Studie könnte Eplontersen künftig eine weitere Behandlungsoption für die ATTR-CM darstellen. Darüber hinaus könnte die Studie wichtige Hinweise darauf liefern, ob Personen mit ATTR-CM von einer dualen Therapie aus Silencer und Stabilisator gegenüber der bisherigen Monotherapie profitieren.
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