ANGPTL3 (Angiopoietin-like Protein 3) blockiert die Enzyme Lipoproteinlipase und endotheliale Lipase, die Triglyzeride und Cholesterin abbauen. Genetische Varianten mit Funktionsverlust sind mit niedrigeren LDL-Cholesterin- und Triglyzeridwerten sowie einem geringeren Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert.
CTX310 ist ein CRISPR-Cas9-System verkapselt in einem Lipid-Nanopartikel. Eingeschlossen wurden 15 Erwachsene im Alter von 18 bis 75 Jahren (13 Männer, 2 Frauen) mit unterschiedlichen Formen einer unkontrollierter Dyslipidämie trotz maximaler lipidsenkender Therapie. Die Teilnehmenden erhielten eine einmalige intravenöse Infusion in aufsteigenden Dosen von 0,1; 0,3; 0,6; 0,7 oder 0,8 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Die Studie fand zwischen Juni 2024 und August 2025 an 6 Zentren in Australien, Neuseeland und Großbritannien statt.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 2 Personen (13 %) auf, darunter eine Bandscheibenherniation und ein plötzlicher Tod 179 Tage nach der 0,1-mg/kg-Dosis. Dosislimitierende Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Infusionsreaktionen traten bei drei Teilnehmenden (20 %) auf. Eine Person (7 %) zeigte eine vorübergehende Erhöhung der Aminotransferasen auf das 3- bis 5-fache des Ausgangswerts mit Normalisierung bis Tag 14.
Die mittleren prozentualen Veränderungen der ANGPTL3-Spiegel betrugen 9,6 % (Bereich −21,8 bis 71,2) bei 0,1 mg/kg, 9,4 % (−25,0 bis 63,9) bei 0,3 mg/kg, −32,7 % (−51,4 bis −19,4) bei 0,6 mg/kg, −79,7 % (−86,8 bis −72,5) bei 0,7 mg/kg und −73,2 % (−89,0 bis −66,9) bei 0,8 mg/kg. Parallel zeigte sich auch eine deutliche Senkung von ApoC3.
Die Behandlung senkte den LDL-Cholesterinspiegel um nahezu 50 % und die Triglyzeridwerte um etwa 55 %. Diese Effekte traten innerhalb von zwei Wochen nach der Infusion auf und blieben über mindestens 60 Tage bestehen. Leichte infusionsbedingte Reaktionen wie Rückenschmerzen und Übelkeit klangen rasch ab.
Diese ganz frühe Phase-1-Studie demonstriert die prinzipielle Machbarkeit einer Gen-Therapie für Angiopoietin-like-Protein 3 bei Menschen. Die Daten liefern allererste Hinweise, dass CTX310 angewendet werden kann und zu einer anhaltenden Senkung von LDL- und Triglyzeridspiegeln führt. Phase-2-Studien mit breiterer Patientenauswahl sind bereits angekündigt. Die große wissenschaftliche Bedeutung der Daten liegt in der konzeptionellen Vision einer Weiterentwicklung von Lipid-senkenden Ansätzen von der Therapie hin zu einer Heilung von Stoffwechseldefekten durch eine einmalige Infusion einer DANN-modifizierenden Therapie.
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