Möglicher Mechanismus für Muskelschmerzen durch Statine

Statine senken den Cholesterinspiegel durch Hemmung der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) – ein Enzym des Mevalonat-Stoffwechselwegs, der zur Cholesterinsynthese führt. Obwohl weltweit mehr als 200 Millionen Personen Statine einnehmen, werden die LDL-C-Zielwerte häufig nicht erreicht, wofür u. a. geringe Adhärenz und hohe Abbruchraten verantwortlich sind. Muskelbeschwerden zählen zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Statine und können von leichten Schmerzen bis hin zur Rhabdomyolyse reichen, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, die mit Nierenversagen einhergehen kann. In Real-World-Studien kommen leichte bis moderate Muskelschmerzen bei bis zu 25 % und schwere Muskelschmerzen bei etwa 0,5 % der mit Statinen behandelten Personen vor. Ryanodin-Rezeptoren (RyR) sind Calciumionenkanäle, die die Muskelkontraktion durch die Freisetzung von Calcium aus intrazellulären Speichern bewirken. Beim Menschen gibt es 3 Isoformen (RyR1–3), die überwiegend in der Skelettmuskulatur (RyR1), im Herzen (RyR2) bzw. im zentralen Nervensystem (RyR3) vorkommen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die Muskelbeschwerden auf Interaktionen von Statinen mit RyR1 zurückzuführen sind. 

Die Autorinnen und Autoren beschreiben eine Bindung von Atorvastatin an den Ryanodin-Rezeptor der Skelettmuskulatur (RyR1). Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie wurde RyR1 mit und ohne Zugabe von Atorvastatin untersucht. Atorvastatin induzierte zu 64 % eine offene Konformation des Kanals, was darauf hindeutet, dass Atorvastatin die Öffnung von RyR1 induziert. RyR1 enthält 6 Transmembranhelices, wovon 4 Helices die pVSD-Domäne (Pseudo Voltage Sensing Domain) bilden. Die Elektronendichtemessung zeigte, dass jeweils 3 Atorvastatin-Moleküle an den geöffneten Kanal binden. Atorvastatin besteht aus einem zentralen Pyrrolring, der mit einer hydrophilen Dihydroxyheptansäure sowie mit 3 lipophilen aromatischen Ringsystemen substituiert ist (siehe Abbildung). Die Bindung von Atorvastatin an RyR1 basiert größtenteils auf hydrophoben Wechselwirkungen. Zusätzlich interagieren die 3 Atorvastatin-Moleküle auch untereinander, ebenfalls vor allem über hydrophobe Wechselwirkungen. 

Im geschlossenen Zustand bindet nur ein Molekül Atorvastatin an den Kanal. Diese Bindung führt zu einer Konformitätsänderung, die als Priming-Zustand bezeichnet wird. Das Priming stellt eine Vorbereitung auf das Öffnen dar. In diesem Übergangszustand binden die beiden weiteren Atorvastatin-Moleküle an die pVSD-Domäne, was zunächst die Weitung und anschließend die Öffnung der Kanalpore induziert. Bei spannungsgesteuerten Kationenkanälen ist bekannt, dass die VSD-Domäne (Voltage Sensing Domain) als Spannungssensor fungiert und die Öffnung des Kanals auslöst. Der Mechanismus, durch den Atorvastatin zur Kanalöffnung führt, ähnelt dem von spannungsgesteuerten Kanälen. 

RyR1, RyR2 und RyR3 weisen Sequenzhomologien von 66–70 % auf. Die Bindung von Atorvastatin an RyR2, das überwiegend im Herzen exprimiert wird, könnte lebensbedrohliche Arrhythmien verursachen. Kardiale Nebenwirkungen von Statinen sind jedoch unbekannt, sodass Atorvastatin wahrscheinlich nicht an RyR2 bindet. Der Vergleich der Isoformen zeigt, dass sich die Aminosäurereste an den Atorvastatin-Bindungsstellen deutlich unterscheiden, sodass Interaktionen von Atorvastatin mit RyR2 und RyR3 unwahrscheinlich sind.

Atorvastatin inhibiert die HMG-CoA-Reduktase durch die Bindung der Dihydroxyheptansäure an das aktive Zentrum des Enzyms. Die Interaktion mit RyR1 wird dagegen vor allem durch die hydrophoben Gruppen vermittelt. Daher könnten Änderungen der hydrophoben Gruppen von Atorvastatin die Wechselwirkung mit RyR1 vermindern, ohne die Inhibition der HMG-CoA-Reduktase abzuschwächen. Experimente mit Vesikeln zeigten, dass mindestens 6 verschiedene Statine die Öffnungswahrscheinlichkeit von RyR1 erhöhen (Cerivastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin und Pravastatin). Die hydrophoben Gruppen von Simvastatin und Pravastatin unterscheiden sich jedoch erheblich von den übrigen Statinen, sodass unklar ist, ob diese auf gleiche Weise an RyR1 binden.

Mutationen von RyR1 können zu Statin-induzierter Myopathie führen. Dazu gehört die Mutation R614C, die mit maligner Hyperthermie in Verbindung steht. Um zu untersuchen, ob Atorvastatin an mutierte Formen von RyR1 bindet, wurde pRyR1 aus Schweinen aufgereinigt mit einer erblich bedingten RyR1-Mutation, die mit Muskelkrämpfen und maligner Hyperthermie einhergeht. Atorvastatin erzeugte einen größeren Anteil an Kanälen im offenen Zustand von pRyR1 gegenüber Wildtyp-RyR. Diese Beobachtung steht im Einklang mit der erhöhten Muskel-Kontraktilität von Schweinen, die diese Mutation tragen.

In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass Atorvastatin direkt an RyR1 bindet und die Öffnung der Calciumionenkanäle bewirkt, die für Muskelkontraktionen verantwortlich sind. Durch die Bindung eines Atorvastatin-Moleküls an den geschlossenen Kanal wird zunächst der Priming-Zustand induziert. Im nächsten Schritt binden weitere Atorvastatin-Moleküle und triggern über Konformationsänderungen das Öffnen des Kanals.  Atorvastatin hemmt die HMG-CoA-Reduktase über die Bindung der Dihydroxyheptansäure an das aktive Zentrum, wohingegen die Bindung an RyR1 vor allem durch hydrophobe Gruppen vermittelt wird. Durch Substitutionen an den aromatischen Ringsystemen von Atorvastatin könnte die Bindung an RyR1 aufgrund sterischer Hinderungen vermieden werden. Da die Inhibition der HMG-CoA-Reduktase aufrecht erhalten bleibt, könnten diese Analoga frei von Muskel-bezogenen Nebenwirkungen sein.

In großen Registern liegt die Prävalenzrate von berichteten Statin-assoziierten muskulären Symptomen (SAMS) bei knapp 10 %, in 90 % der Fälle handelt es sich um Nocebo-Effekte. Damit verbleiben ca. 1 % der Patientinnen und Patienten mit reproduzierbaren, nicht-Nocebo-bedingten SAMS. Bei ca. 8 Millionen Menschen mit Statin-Medikation in Deutschland liegt die Prävalenzrate dieser Subgruppe mit ca. 80.000 Patientinnen und Patienten immer noch grob im Bereich von Krankheiten wie z. B. HIV oder Multiple Sklerose. Aus Patientensicht sind SAMS mit erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität assoziiert.² Die Ätiologie von nicht-Nocebo-bedingten SAMS ist vermutlich heterogen. Verschiedenste Hypothesen zu genetischen und molekularen Mechanismen in der Vergangenheit haben sich nicht in patientenrelevante Informationen übersetzen lassen. Trotz der großen klinischen Bedeutung gibt es bislang keine spezifische Diagnostik oder Therapie. Daher ist der neue Befund der Kollegen aus Vancouver und Madison in der hochrangigen Publikation in Nature Communications zur Bindung von Atorvastatin an den Ryanodin-Rezeptor der Skelettmuskulatur spannend und potenziell klinisch wichtig.¹

Allerdings wären für weitere Studien einige Kontroll-Experimente wünschenswert. Es wird nicht gezeigt, ob andere Statine (z. B. Simvastatin) ebenfalls an RyR1 binden, denn klinisch sind SAMS natürlich nicht spezifisch für Atorvastatin. Weiterhin wird nicht berichtet, ob Atorvastatin auch RyR2 und RyR3 bindet. Es fehlen Kontroll-Experimente, in denen die postulierten Bindungsstellen sowohl auf Seiten von Atorvastatin als auch des Rezeptors modifiziert oder blockiert werden. Die rekonstruierten Darstellungen der Kryo-Elektronenmikroskopie in der Publikation sind optisch attraktiv, aber die Schlussfolgerungen basieren wesentlich auf dieser deskriptiven Methode, es werden keine funktionellen Experimente gezeigt.

Besonders spannend an den Befunden ist die Perspektive, durch strukturell modifizierte Statine die Off-target-Bindung an RyR1 zu verhindern. Weiterhin zeigen die Daten, dass es für eine kleine spezifische Subgruppe von Menschen mit SAMS spezifische Möglichkeiten für Diagnostik und Therapie geben könnte. Gleichzeitig bleibt die Herausforderung, die vielfach größere Gruppe von Personen mit Nocebo-bedingten SAMS besser zu betreuen – dies betrifft sowohl ihre oft hochgradigen Beschwerden als auch ihre oft unzureichende Senkung des LDL-Cholesterins.

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