GLP-1-Rezeptoragonisten und duale GLP-1-/GIP-Rezeptoragonisten sind wirksame Medikamente zur Behandlung metabolischer Dysfunktion bei Übergewicht und Typ-2-Diabetes. Darüber hinaus werden sie zunehmend zur Reduktion kardiovaskulärer Risiken eingesetzt.
Um die metabolische Wirksamkeit von dualen Agonisten weiter zu verbessern, berichtet eine aktuelle Studie in Nature über die Entwicklung eines neuen 5-fachen Agonisten, der die gewichtsreduzierenden und blutzuckersenkenden Effekte des dualen Agonisten mit den Insulin-sensibilisierenden und entzündungshemmenden Wirkungen von Lanifibranor verbindet. Die Studie wurde von Forschenden des Helmholtz-Zentrums München und der LMU München in Zusammenarbeit mit einem internationalen Team durchgeführt, das auch die GLP-1-basierten Dual- und Triple-Agonisten zur Behandlung von Übergewicht und Diabetes entwickelt hat.
Lanifibranor ist ein sogenannter Pan-Agonist, der an die Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren PPARα, PPARγ und PPARδ bindet und derzeit in klinischen Phase-3-Studien zur Behandlung von Steatohepatitis bei Patientinnen und Patienten mit metabolischer Dysfunktion getestet wird. Bisherige PPAR-Agonisten zeigen relevante kardiovaskuläre Nebenwirkungen, sodass die Entwicklung nebenwirkungsfreier und zugleich hochwirksamer PPAR-Agonisten von großem Interesse ist. „Unsere Leitfrage war: Wie lässt sich die Inkretin-Wirkung verstärken, ohne eine zweite, systemisch aktive Quelle für Nebenwirkungen zu schaffen?“, sagt Studienleiter Prof. Timo D. Müller (LMU München).
Das Prinzip des neuen Hybridwirkstoffs ist die gezielte Abgabe in Zellen, welche die Inkretinrezeptoren für GIP und GLP-1 auf ihrer Zelloberfläche haben. Der Inkretin-Teil öffne so die Tür, während die „Fracht“ erst in der Zielzelle wirke, so Müller. „Ein wesentlicher Vorteil ist dabei die Menge. Weil die zweite Komponente nicht separat und systemisch gegeben wird, sondern mit dem Inkretin-Teil ‚mitreist‘, kann sie in einer um Größenordnungen niedrigeren Dosis eingesetzt werden.“
In übergewichtigen und insulinresistenten Mäusen zeigte der neue Wirkstoff stärkere Effekte auf Körpergewicht, Nahrungsaufnahme und Hyperglykämie als ein dualer GLP-1-/GIP-Rezeptoragonist. Die Studienergebnisse lassen somit vermuten, dass die synergistische Inkretin- und PPAR-Wirkung des Quintupel-Agonisten ein erhebliches therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von Adipositas und Diabetes besitzt.
Im Adipositasmausmodell wurden zudem positive Effekte des neuen Wirkstoffs auf die Herzfunktion beobachtet. So hatten übergewichtige Mäuse, die mit dem neuen Quintupel-Agonisten behandelt wurden, gegenüber dem dualen GLP-1-/GIP-Rezeptoragonisten eine noch stärkere Verbesserung der Ejektionsfraktion.
Es bleibt abzuwarten, inwieweit diese vielversprechenden Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind, auch weil sich der GIP-Rezeptor zwischen Maus und Mensch unterscheidet. „Wir sehen hier ein Prinzip mit großer Wirkung im Tiermodell – jetzt geht es darum, den Ansatz für den Menschen zu optimieren und Richtung Klinik zu bringen“, sagt Müller.
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