Comeback für Faktor-XI-Inhibition: Effektive Schlaganfallreduktion

Faktor-XIa-Inhibitoren werden in unterschiedlichen Indikationen (z. B. bei Vorhofflimmern, aber auch nicht-kardioembolischen Schlaganfällen) in randomisierten klinischen Studien untersucht. Die Sicherheit der Therapie ist inzwischen sehr gut belegt, allerdings war der Faktor-XIa-Inhibitor Asundexian in der OCEANIC-AF-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern dem Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban in der Effektivität (Verhinderung von Schlaganfällen) klar unterlegen.² Die zusätzliche Gabe von Asundexian zu einem oder zwei Thrombozytenaggreationshemmern nach einem nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall zur Verhinderung von Re-Schlaganfällen wurde bisher nicht untersucht.

In dieser multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Placebo-kontrollierten Studie sollte gezeigt werden, dass der Faktor-XIa-Inhibitor Asundexian nach nicht-kardioembolischen Schlaganfall, zusätzlich gegeben zur Standardtherapie, das Risiko erneuter Schlaganfälle reduzieren kann. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten innerhalb von 72 Stunden nach einen nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall oder einer Hochrisiko-TIA. Personen mit Vorhofflimmern oder mit durch Interventionen getriggerten Schlaganfällen (nach Bypass-OP oder TAVI) wurden nicht eingeschlossen. Der primäre Effektivitätsendpunkt waren ischämische Schlaganfälle, der primäre Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen nach der ISTH-Definition.

12.327 Patientinnen und Patienten (mittleres Alter 68 Jahre, 33 % Frauen, 95% Schlaganfälle, 5 % TIAs) wurden randomisiert auf 50 mg Asundexian (n=6.162) oder Placebo (n=6.165) einmal täglich. 63 % der Studienteilnehmenden erhielten eine duale Thrombozytenaggregationstherapie zum Studieneinschluss, die übrigen erhielten einen Thrombozytenaggregationshemmer. Im Studienverlauf erlitten 8,4 % der Patientinnen und Patienten im Placebo-Arm und 6,2 % im Asundexian-Arm einen ischämischen Schlaganfall (relative Risikoreduktion 26 %, absolute Risikoreduktion 2,2 %, Number needed to treat 46). Der Effekt war konsistent in allen Subgruppen. Die Anzahl jeglicher Blutungen (inklusive schwerer und tödlicher) war unter Asundexian nicht erhöht.

1. Es bleibt unklar, wie lange Asundexian nach einem nicht-kardioembolischen Schlaganfall gegeben werden sollte. In der Studie erhielten die Patientinnen und Patienten das Medikament maximal etwa 2 Jahre. Der wesentliche Therapieeffekt scheint aber in den ersten 12-18 Monaten aufzutreten. Ob auch über diesen Zeitraum hinaus eine Therapie sinnvoll ist, bleibt unklar.
2. Es fand kein intensiviertes Monitoring auf paroxysmales Vorhofflimmern statt, obwohl dieses sicherlich bei einem nicht kleinen Teil der Personen undiagnostiziert vorlag. Für diese Personen ist mutmasslich ein Faktor- Xa-Inhibitor oder Faktor-IIa-Inhibitor die bessere Therapie.
3. Die bisher vorliegenden Daten zeigen weder eine Subgruppe, die besonders von der Therapie profitiert, noch eine Subgruppe, die nicht von der Therapie profitiert. 
4. Der Großteil der Patientinnen und Patienten erlitt eher leichtere Schlaganfälle. Dies entspricht aber der Realität in großen Schlaganfallstudien, wo schwerer betroffene Patienten selten eingeschlossen werden.

Die Therapie mit Asundexian 50 mg führte bei Patientinnen und Patienten nach nicht-kardioembolischen Schaganfall oder Hochrisiko-TIA, die bereits eine Thrombozytenaggregationstherapie erhielten, zu einer Reduktion von ischämischen Schlaganfällen. Dieser Effekt war bereits in den ersten Monaten nach dem Schlaganfall und in der gesamten Behandlungszeit nachzuweisen. Die Asundexian-Therapie war nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert. 

Erstmalig konnte bei Schlaganfall-Patientinnen und -Patienten ohne Vorhofflimmern gezeigt werden, dass ein Eingriff in die plasmatische Gerinnung ischämische Schlaganfälle verhindern kann. Mit dem Faktor-X-Inhibitor Rivaroxaban³ und dem Faktor-II-Inhibitor Dabigatran⁴ konnte dieser Nachweis nicht erbracht werden. Nach den enttäuschenden Daten zu Asundexian bei Vorhofflimmerpatientinnen und -patienten zeigt die OCEANIC-STROKE-Studie einen klinischen therapeutischen Nutzen mit einem Faktor-XIa-Inhibitor bei Personen nach nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall oder Hochrisiko-TIA, ohne dass das Blutungsrisiko erhöht wurde.