PCSK9-Inhibitoren senken LDL-C und Lp(a) sowie das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse. Darüber hinaus deuten experimentelle und klinische Daten darauf hin, dass sie die Thrombogenität des Blutes beeinflussen könnten. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Effekte einer PCSK9-Hemmung auf Thrombingenerierung, Plättchenreaktivität sowie proinflammatorische und prokoagulatorische oxidierte Lipidmediatoren (Oxylipine) bei Hochrisikopatienten.
Methoden
Patienten mit erhöhten LDL-C-Spiegeln und manifester kardiovaskulärer Erkrankung (n=20) wurden prospektiv in die monozentrische THROMBOLIP-Studie eingeschlossen. Eine Kontrollgruppe (n = 10) erhielt eine lipidsenkende Therapie (Statine, Ezetimib oder Bempedoinsäure) ohne PCSK9-Inhibitor. Die Patienten wurden vor sowie 3 Monaten nach Intensivierung der lipidsenkenden Therapie untersucht.
Die Messung der Thrombingenerierung erfolgte bei allen mittels Calibrated Automated Thrombography (CAT) in plättchenarmem Plasma (PPP) und plättchenreichem Plasma (PRP). Parallel wurde die Plättchenreaktivität mittels Agonisten-induzierter Lichttransmissionsaggregometrie analysiert. Zudem wurden Oxylipine mittels Flüssigchromatographie gekoppelt an Tandem-Massenspektrometrie (LC-ESI-MS/MS) quantifiziert. Der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test diente zur Analyse der Daten.
Ergebnisse
Die PCSK9-Inhibition führte zur deutlichen Reduktion der Thrombingenerierung im PPP. Das Endogenous Thrombin Potential (ETP) sank von 1125[910–1314] auf 933[836–1014] nM×min (p=0,0003;−19,6 %), die Peak Thrombingenerierung von 209[183–242] auf 153[129–187] nM (p<0,0001;−24,6%) und der Velocity Index von 76,5 [49,7–92,0] auf 42,9 [28,6–55,6] nM/min (p < 0,0001;−32,5 %) ab. Eine explorative Interaktionsanalyse zeigte eine Effektmodifikation durch den Ausgangswert von Lp(a) in der Assoziation zwischen Lp(a) und ETP (Interaktionsterm:β=0,0064 , p=0.00983).
Auch im PRP zeigte sich eine signifikante Reduktion der Thrombogenität mit einer Abnahme von ETP (1043[964,9–1068,6] vs. 978,8[832–1086] nM×min; p = 0,0245), Peak (85,4[62,2–114,3] vs. 81,7[47,5–105]; p=0,0283) und Velocity Index (10,5[6,78–17,0] vs. 7,16[3,6–14,7]; p=0,0151)
Bei der Untersuchung der Oxylipine ergab sich eine signifikante Reduktion besonders der Arachidonsäure abgeleiteten Metabolite 15-HETE (−21,1%, p=0,001), 12-HETE (−18,4%, p=0,002), 20-HETE (−21,9%, p=0,005) sowie 14,15-DHET (−26,3%, p=0,007).
Die Thrombin-Rezeptor-aktivierendes-Peptid-induzierte Plättchenaggregation war signifikant reduziert, mit Abnahmen der maximalen Aggregation (−25,2%, p<0,0001), AUC (−37,8%, p=0,005) und Slope (−15,2%, p=0,022). In der Kontrollgruppe zeigten sich hingegen keine signifikanten Veränderungen (alle p>0,1). Nach 3 Monaten wiesen die mit PCSK9-Inhibitoren behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikant geringere Thrombingenerierung (ETP p=0,0127; Peak und VelIndex jeweils p<0,001) sowie vergleichbare Unterschiede in der Plättchenaggregation auf.
Schlussfolgerung
Die Therapie mittels PCSK9-Inhibitoren war mit einer ausgeprägten Reduktion der plasmatischen und plättchenabhängigen Thrombingenerierung sowie einer reduzierten Plättchenreaktivität assoziiert. Die PCSK9 Inhibition führte ebenfallls zu einer Reduktion thromboinflammatorische und vaskulär aktive Oxylipine. Diese Daten sprechen für einen pleiotropen Effekt der PCSK9-Inhibition, die möglicherweise über die reine Lipidsenkung hinausgehen und zur Reduktion thrombotischer Ereignisse beiträgt.
