Alterungsprozesse: Wenn das Herz die Nerven verliert

 

Die Anfälligkeit für Arrhythmien nimmt im Alter zu, während die Herzfrequenzvariabilität im Alter abnimmt. Diese beiden Aspekte der Herzalterung wurden zwar bereits elektrophysiologisch untersucht, aber konkrete zelluläre oder molekulare Mechanismen wurden bisher noch nicht aufgeklärt. Auf dem ESC-Kongress 2023 wurde nun eine neue Studie zu den Alterungsprozessen des Herzens vorgestellt.1,2

 

Bildquelle (Bild oben): Eugene_Photo / Shutterstock.com

Von:

Dr. Julian U. G. Wagner

Goethe-Universität Frankfurt

 

14.09.2023

In der Studie wurde gezeigt, dass sich im linken Ventrikel des alternden Herzens die Dichte der vegetativen Nervenfasern (vorrangig der sympathischen und sensorischen Nerven) verringert. Diese Verringerung basiert auf der vaskulären Seneszenz, die zeitgleich zur Dennervation des linken Ventrikels abläuft. Als molekularen Mechanismus konnten die Studienautor:innen Semaphorin-3A festmachen, das von alten, seneszenten kardialen Endothelzellen verstärkt gebildet wird und zur Nervenregression beiträgt. Die pharmakologische Hemmung zellulärer Seneszenz im alten Herzen in vivo führte zur Regeneration der linksventrikulären Innervation und zur Erhöhung der Herzfrequenzvariabilität (Heart Rate Variability = HRV).

Bisheriger Stand der Forschung

Blutgefäße und Nervenfasern zeigen einen starken Parallelismus. Beide bilden hochkomplexe Systeme aus und nutzen auch ähnliche Signalwege, um sich zu entwickeln. So sind Ephrine, Semaphorine und auch VEGF-Familienmitglieder wichtige Signalmoleküle beider Systeme und Dysbalancen dieser Faktoren können in kardialen Leiden auftreten. Zudem kann eine Dysregulation des kardialen Nervensystems zu Arrhythmien beitragen und die HRV verändern, was mit einer negativen Prognose einhergeht.

 

Das Ziel der Studie war es, die kardiale Innervation im alternden Herzen zu untersuchen.

Studienmethodik

Die kardiale Innervation wurde histologisch in jungen (3 Monate) und alten (ab 18 Monaten) Mäusen untersucht. Zudem wurde die vorzeitige Alterung an Tert-KO und Progerin-transgenen Mäusen untersucht. Semaphorin-3A wurde Endothel-gerichtet über AAV9-Vektoren in jungen Mäusen induziert. Die HRV wurde in Mäusen über telemetrische EKG-Messungen bestimmt, die Herzfunktion über Echokardiographie und die Arrhythmieinduzierbarkeit über Optical Mapping. Das Transkription wurde über Bulk und Single-nuclei-RNA-Sequencing bestimmt.

Vaskuläre Seneszenz und kardiale Innervation

Es konnte gezeigt werden, dass die linksventrikuläre Innervation des alten Herzens um das 0,66 ± 0,07-fache (n = 9; p < 0,05) reduziert ist. Dies trifft vor allem für die sympathische und sensorische Innervation zu. Die Reduktion der Nervendichte im Herzen korreliert dabei mit der zellulären Seneszenz im Herzen. Während die Nervendichte ab 16 Monaten abnimmt, nimmt die Seneszenz zur selben Zeit zu. Diese Korrelation konnte auch in Modellen der vorzeitigen Alterung gezeigt werden. So ist die Nervendichte in Herzen von globalen Tert-KO reduziert. Um eine Beteiligung der vaskulären Nische festzustellen, wurde die kardiale Innervation in endothelspezifischen Progeria-Mäusen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass auch allein die vaskuläre Seneszenz zur Reduktion der kardialen Innervation führt.

 

Als molekularen Mechanismus wurde die neurovaskuläre Einheit untersucht. Hierbei wurde gezeigt, dass alte/seneszente Endothelzellen im Herzen negativ neurotrophe Faktoren, wie Semaphorin-3A, verstärkt bilden. Sowohl in vitro als auch in vivo konnte demonstriert werden, dass endotheliales Semaphorin-3A die Axonlänge reduziert.

 

Schlussendlich wurde gezeigt, dass die pharmakologische Hemmung von zellulärer Seneszenz in alten Mäusen die Nervendichte im Herzen erhöht, was auch mit einer Verbesserung der HRV einhergeht.

Limitationen der Studie

Fraglich bleibt, was konkret zur Ausbildung der kardialen Seneszenz führt. Zwar konnte die Studie zeigen, dass vaskuläre Seneszenz die Nervenregression fördert, jedoch ist unklar welcher Mechanismus die Seneszenz fördert. Zudem ist unklar welche funktionelle direkte Bedeutung die Regression der Axone im Herzen hat und wie dies zur Alterung des Herzens insgesamt beiträgt. Dies sollte Gegenstand weiterer Studien sein.  

Fazit zum Vortrag und für die Praxis

Zusammenfassend wurde gezeigt, dass im Alter die vaskuläre Seneszenz im Herzen zunimmt, was mit einer verstärkten Bildung von endothelialen Semaphorin-3A einhergeht. Dies führt zu einer Reduktion der linksventrikulären Innervation und zu einer Reduktion der HRV.

 

Grundsätzlich stammt dieser Vortrag aus der Grundlagenforschung und befasste sich mit den zellulären und molekularen Grundlagen der kardialen Innervation im Alter. Jedoch wurde eine Kombination zweier senolytischer Pharmaka (Dasatinib und Quercetin) verwendet, um die seneszenten Zellen in alten Mäusen zu depletieren. Dies führte zu einer Senkung der Semaphorin-3A-Expression und zu einer Regeneration der Nervendichte und einer Erhöhung der HRV. Zudem konnte eine Verbesserung der diastolischen Funktion und eine Reduktion der Fibrose beobachtet werden. Dies lässt einen therapeutischen Ansatz vermuten, der in weiteren Studien vertieft werden kann.


Referenzen

  1. Wagner JUG. Vascular senescence controls the neuro-cardiac interface in the aging heart. ESC-Kongress 2023, Amsterdam, 25.–28. August.
  2. Wagner JUG, Tombor LS, Malacarne PF, Kettenhausen LM, Panthel J, Kujundzic H, Manickam N, Schmitz K, Cipca M, Stilz KA, Fischer A, Muhly-Reinholz M, Abplanalp WT, John D, Mohanta SK, Weber C, Habenicht AJR, Buchmann GK, Angendohr S, Amin E, Scherschel K, Klöcker N, Kelm M, Schüttler D, Clauss S, Günther S, Boettger T, Braun T, Bär C, Pham MD, Krishnan J, Hille S, Müller OJ, Bozoglu T, Kupatt C, Nardini E, Osmanagic-Myers S, Meyer C, Zeiher AM, Brandes RP, Luxán G, Dimmeler S. Aging impairs the neurovascular interface in the heart. Science. 2023 Aug 25;381(6660):897-906. doi: 10.1126/science.ade4961. Epub 2023 Aug 24. PMID: 37616346.

Das könnte Sie auch interessieren

Neues Webinarformat: "Wissen für Klinik und Praxis"

ESC-Kongress 2024 | Prof. T. Rassaf und PD Dr. S. Perings diskutieren praxisrelevante neue Studien und ordnen sie für Sie ein.

Update Diabetes

ESC-Kongress 2024 | Rubrikleiter Prof. N. Marx gibt einen Überblick zur Leitlinien-Implementierung, Screenings und CKD.

ESC-Leitlinie 2024 Vorhofflimmern

ESC-Kongress 2024 | Guidelines: Im Update der ESC-Leitlinie VHF soll der neue Therapie-Ansatz CARE die Patientenversorgung verbessern. Kommentiert von Prof. C. Meyer.

Laden, bitte warten.
Laden, bitte warten.
Laden, bitte warten.
Diese Seite teilen