Alterungsprozesse: Wenn das Herz die Nerven verliert

In der Studie wurde gezeigt, dass sich im linken Ventrikel des alternden Herzens die Dichte der vegetativen Nervenfasern (vorrangig der sympathischen und sensorischen Nerven) verringert. Diese Verringerung basiert auf der vaskulären Seneszenz, die zeitgleich zur Dennervation des linken Ventrikels abläuft. Als molekularen Mechanismus konnten die Studienautor:innen Semaphorin-3A festmachen, das von alten, seneszenten kardialen Endothelzellen verstärkt gebildet wird und zur Nervenregression beiträgt. Die pharmakologische Hemmung zellulärer Seneszenz im alten Herzen in vivo führte zur Regeneration der linksventrikulären Innervation und zur Erhöhung der Herzfrequenzvariabilität (Heart Rate Variability = HRV).

Blutgefäße und Nervenfasern zeigen einen starken Parallelismus. Beide bilden hochkomplexe Systeme aus und nutzen auch ähnliche Signalwege, um sich zu entwickeln. So sind Ephrine, Semaphorine und auch VEGF-Familienmitglieder wichtige Signalmoleküle beider Systeme und Dysbalancen dieser Faktoren können in kardialen Leiden auftreten. Zudem kann eine Dysregulation des kardialen Nervensystems zu Arrhythmien beitragen und die HRV verändern, was mit einer negativen Prognose einhergeht.

Das Ziel der Studie war es, die kardiale Innervation im alternden Herzen zu untersuchen.

Die kardiale Innervation wurde histologisch in jungen (3 Monate) und alten (ab 18 Monaten) Mäusen untersucht. Zudem wurde die vorzeitige Alterung an Tert-KO und Progerin-transgenen Mäusen untersucht. Semaphorin-3A wurde Endothel-gerichtet über AAV9-Vektoren in jungen Mäusen induziert. Die HRV wurde in Mäusen über telemetrische EKG-Messungen bestimmt, die Herzfunktion über Echokardiographie und die Arrhythmieinduzierbarkeit über Optical Mapping. Das Transkription wurde über Bulk und Single-nuclei-RNA-Sequencing bestimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass die linksventrikuläre Innervation des alten Herzens um das 0,66 ± 0,07-fache (n = 9; p < 0,05) reduziert ist. Dies trifft vor allem für die sympathische und sensorische Innervation zu. Die Reduktion der Nervendichte im Herzen korreliert dabei mit der zellulären Seneszenz im Herzen. Während die Nervendichte ab 16 Monaten abnimmt, nimmt die Seneszenz zur selben Zeit zu. Diese Korrelation konnte auch in Modellen der vorzeitigen Alterung gezeigt werden. So ist die Nervendichte in Herzen von globalen Tert-KO reduziert. Um eine Beteiligung der vaskulären Nische festzustellen, wurde die kardiale Innervation in endothelspezifischen Progeria-Mäusen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass auch allein die vaskuläre Seneszenz zur Reduktion der kardialen Innervation führt.

Als molekularen Mechanismus wurde die neurovaskuläre Einheit untersucht. Hierbei wurde gezeigt, dass alte/seneszente Endothelzellen im Herzen negativ neurotrophe Faktoren, wie Semaphorin-3A, verstärkt bilden. Sowohl in vitro als auch in vivo konnte demonstriert werden, dass endotheliales Semaphorin-3A die Axonlänge reduziert.

Schlussendlich wurde gezeigt, dass die pharmakologische Hemmung von zellulärer Seneszenz in alten Mäusen die Nervendichte im Herzen erhöht, was auch mit einer Verbesserung der HRV einhergeht.

Fraglich bleibt, was konkret zur Ausbildung der kardialen Seneszenz führt. Zwar konnte die Studie zeigen, dass vaskuläre Seneszenz die Nervenregression fördert, jedoch ist unklar welcher Mechanismus die Seneszenz fördert. Zudem ist unklar welche funktionelle direkte Bedeutung die Regression der Axone im Herzen hat und wie dies zur Alterung des Herzens insgesamt beiträgt. Dies sollte Gegenstand weiterer Studien sein.  

Zusammenfassend wurde gezeigt, dass im Alter die vaskuläre Seneszenz im Herzen zunimmt, was mit einer verstärkten Bildung von endothelialen Semaphorin-3A einhergeht. Dies führt zu einer Reduktion der linksventrikulären Innervation und zu einer Reduktion der HRV.

Grundsätzlich stammt dieser Vortrag aus der Grundlagenforschung und befasste sich mit den zellulären und molekularen Grundlagen der kardialen Innervation im Alter. Jedoch wurde eine Kombination zweier senolytischer Pharmaka (Dasatinib und Quercetin) verwendet, um die seneszenten Zellen in alten Mäusen zu depletieren. Dies führte zu einer Senkung der Semaphorin-3A-Expression und zu einer Regeneration der Nervendichte und einer Erhöhung der HRV. Zudem konnte eine Verbesserung der diastolischen Funktion und eine Reduktion der Fibrose beobachtet werden. Dies lässt einen therapeutischen Ansatz vermuten, der in weiteren Studien vertieft werden kann.

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