Etablierung und Charakterisierung eines Mausmodells zur Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion und kombinierter post- und prä-kapillärer pulmonaler Hypertonie

Einleitung: Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) ist eine altersbedingte kardiometabolische Erkrankung, die mit Gefäßentzündung im Herzgewebe, Lungenstauung und rechtsventrikulärer Dysfunktion einhergeht. Patienten mit HFpEF entwickeln häufig eine pulmonale Hypertonie (PH), die mit einer rechtsventrikulären (RV) Hypertrophie verbunden ist. Das Remodeling der Lungengefäße trägt zur kombinierten post- und präkapillären PH (CpcPH) bei, die beim Menschen mit signifikant schlechterem Outcome einhergeht.

Derzeitige Tiermodelle der HFpEF weisen oft Limitationen auf. Ein meta-inflammatorisches Modell, das den Charakteristika bei humaner HFpEF nahekommt, induziert HFpEF durch metabolischen (fettreiche Diät (HFD)) und hypertensiven Stress (Hemmung der konstitutiven NO-Synthase durch Nω-Nitro-1-Arginmethylester (L-NAME)) über einen Zeitraum von 12 Wochen. Mit Fokus auf PH haben wir auf Basis dieses Modells ein `Three-Hit´-Modell mit ergänzender 21- bzw. 42-tägige Hypoxie-Phase entwickelt (HFpEF-CpcPH).

Methoden: Adulte C57BL/6-Mäuse wurden 12 Wochen lang mit HFD gefüttert und mit L-NAME über das Trinkwasser versorgt. Anschließend wurden die Mäuse 21 bzw. 42 Tage lang in Hypoxie (normobar, 10 % Sauerstoff) oder Normoxie gehalten. Im Anschluss erfolgte eine echokardiographische Untersuchung mittels Kleintierultraschallgerät (Vevo 3100, Visual Sonics), sowie die Messung des systolischen rechtsventrikulären Drucks (RVSP), mittels eines in den rechten Ventrikel eingebrachten Millar®-Druckkatheters (Mil-SPR-1000). Die Rechtsherzhypertrophie wurde als Verhältnis der Nassgewichte von rechtem Ventrikel zu linkem Ventrikel inklusive Septum (RV/LV+S) erhoben.

Ergebnisse: Die alleinige Verabreichung von HFD und L-NAME hatte bei beiden HFpEF-Normoxie-Gruppen (21 bzw. 42 Tage Hypoxie) im Vergleich zur Kontrollgruppe keine signifikanten Auswirkungen auf den RVSP. 21 Tage Hypoxie erhöhten den systolischen RV-Druck (RVSP) auf 36.70±1.79 (PH) bzw. 39.89±3.61 mmHg (HFpEF-CpcPH) (p<0.05 vs. Kontrolle und HFpEF), während 42 Tage Hypoxie keine weitere Steigerung bewirkten (35.1±3.5 mmHg (PH) bzw. 35.24±3.47 mmgHg (HFpEF-CpcPH)). Die RV-Hypertrophie (RV/LV+S) war nach 21 Tagen Hypoxie in HFpEF-CpcPH im Vergleich zu HFpEF signifikant erhöht (30.36±4.72 vs. 25.17±2.18). Auch hier führten 42 Tage Hypoxie zu keiner weiteren Zunahme der RV-Hypertrophie (35.2±3.9) in HFpEF-CpcPH. Trotzdem lag im Vergleich zur HFpEF-Gruppe (vs. 25.80±4.39) eine Signifikanz vor. Erwartungsgemäß war das Verhältnis Herzgewicht/Körpergewicht zu beiden Zeitpunkten bei HFpEF-CpcPH im Vergleich zu HFpEF signifikant erhöht. Jedoch wiesen Mäuse unter der längeren Hypoxiephase eine signifikant stärkere Abnahme des Körpergewichts auf, was die Interpretation der übrigen Ergebnisse erschwert.

Schlussfolgerung: Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass in dem meta-inflammatorischen HFpEF Modell innerhalb der untersuchten Zeiträume keine nennenswerte PH zu beobachten ist, dass jedoch durch zusätzliche Hypoxie ein für HFpEF und CpcPH charakteristischer Phänotyp induziert werden kann. Hierfür reicht eine 21-tägige Hypoxie-Phase aus. Dieses Modell bietet eine wichtige Grundlage für die Erforschung neuer therapeutischer Ansätze.