SGLT2-Inhibitoren sind heute fester Bestandteil der Herzinsuffizienztherapie: Sie senken die kardiovaskuläre Sterblichkeit und Hospitalisierungen über das gesamte Spektrum der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) hinweg. Allerdings zeigte sich in großen Studien ein Trend zu umso geringerem klinischen Nutzen, je höher die LVEF der teilnehmenden Personen war.1-3
Sotagliflozin ist ein dualer Inhibitor der Natrium-Glukose-Cotransporter SGLT1 und SGLT2 und unterscheidet sich von anderen Substanzen dieser Klasse durch eine stärkere SGLT1-Hemmung – ist also weniger selektiv. Als dualer SGLT1/2-Inhibitor konnte die Substanz in zwei großen Studien – SOLOIST-WHF (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure) und SCORED (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment Who Are at Cardiovascular Risk) – die klinischen Outcomes bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz und Diabetes deutlich verbessern, und zwar unabhängig von der LVEF.4,5
Allerdings ließen die Studienergebnisse eine wichtige Frage offen: Beide Untersuchungen schlossen ausschließlich diabetische Patientinnen und Patienten ein – und nur wenige Studienteilnehmenden hatten HFpEF. Ob die beobachteten Vorteile auch für nicht-diabetische Personen gelten, und wie ausgeprägt Personen mit HFpEF profitieren, war also bislang unklar.
Hier setzte die SOTA-P-CARDIA-Studie an (Sotagliflozin in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Patients): Sie untersuchte erstmals gezielt den Einsatz von Sotagliflozin bei nicht-diabetischen HFpEF-Patientinnen und Patienten (LVEF>50 %). Darüber hinaus zielte die Studie darauf ab, mechanistische Zusammenhänge besser zu verstehen – anhand von multiplen prognostisch relevanten Surrogatmarkern, die die Effekte der dualen SGLT1/2-Hemmung erklären könnten.
In diese Investigator-initiierte, prospektive, randomisierte, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Phase-4-Studie wurden 88 symptomatische, nicht-diabetische ambulante Patientinnen und Patienten mit HFpEF (LVEF>50 %) eingeschlossen. Die Randomisierung erfolgte 1:1 zu Sotagliflozin (400 mg, 1x täglich) oder Placebo zusätzlich zur leitliniengerechten Standardtherapie.
Primärer Endpunkt war der Unterschied in der Veränderung der linksventrikulären Masse mittels kardialer Magnetresonanztomographie (CMR) in den Studienarmen nach 6 Monaten Therapie. Sekundäre Endpunkte umfassten die linksatriale Größe als Indikator der Kongestion, echokardiografische Parameter der diastolischen Ventrikelfüllung, kardiometabolische Biomarker, körperliche Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehtest) sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (KCCQ-12).
Von 88 randomisierten Patientinnen und Patienten schlossen 72 die Studie ab – etwas mehr, als in der Fallzahlschätzung angenommen (Sotagliflozin n=38, Placebo n=34). Das Durchschnittsalter lag bei 76 Jahren, rund 70 % waren Frauen. Die mittlere Ejektionsfraktion lag in beiden Gruppen jeweils über 60 %. Die Therapie wurde insgesamt gut vertragen. Sicherheitsprobleme traten nicht auf. Die Patientinnen und Patienten hatten eine hohe Belastung mit Komorbidditäten, z. B. hatte ca. ein Drittel eine Anämie.
Sotagliflozin führte zu einer signifikanten und deutlichen Reduktion der linksventrikulären Masse im Vergleich zu Placebo (–14,25 g; 95%KI [–19,08; –9,42]; p<0,001). Damit zeigte sich erstmals in dieser Population ein klar messbarer Hinweis auf eine Rückbildung kardialer Strukturveränderungen. Die Effekte waren dabei nicht auf diesen Parameter beschränkt, sondern waren über nahezu alle untersuchten Domänen konsistent: verbesserte diastolische Funktion (E/e’-Ratio); geringeres linksatriales Volumen als Hinweis auf sinkende Füllungsdrücke; sinkende NT-proBNP-Werte als Zeichen reduzierter kardialer Belastung; gesteigerte körperliche Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehtest); bessere Lebensqualität im KCCQ-12. Last, but not least kam es zu günstigen metabolischen Veränderungen, wie einer Abnahme des Körpergewichtes und des HbA1c-Wertes (innerhalb des Normbereichs) und zu einer deutlichen Abnahme der Prävalenz von Anämie durch Aktivierirung der Hämatopoiese.
In dieser Kohorte symptomatischer, nicht-diabetischer HFpEF-Patientinnen und -Patienten war Sotagliflozin über 6 Monate gut verträglich und führte zu multiplen kardiometabolischen Vorteilen. Dazu zählen eine Verbesserung der kardialen Struktur und diastolischen Funktion, eine Reduktion der kardialen und systemischen Kongestion, eine gesteigerte körperliche Leistungsfähigkeit sowie eine verbesserte gesundheitsbezogene Lebensqualität. Darüber hinaus lieferten die beobachteten Veränderungen etablierter Surrogatmarker der Prognose eine plausible mechanistische Erklärung für die in klinischen Outcome-Studien beschriebenen prognostischen Benefits von Sotagliflozin.
Eine Einschränkung bleibt, dass die sehr positiven Ergebnisse in einer mäßig großen monozentrischen Studie gewonnen wurden; ihre Generalisierbarkeit sollte daher durch größere, prospektiv und multizentrisch durchgeführte Studien noch bestätigt werden. Besonders interessant und wichtig ist es natürlich, die Frage zu klären, ob die duale SGLT1/2-Hemmung gegenüber einer selektiven SGLT2-Inhibition bei HFpEF wirklich einen inkrementellen klinischen Nutzen bietet, wie die Ergebnisse der SOTA-P-CARDIA-Studie nahezulegen scheinen.
Der kombinierte SGLT1- und SGLT2-Inhibitor Sotagliflozin ist bislang nur in klinischen Studien bei Menschen mit Typ-2-Diabetes untersucht. Hier hat Sotagliflozin eine Klasse-1-Indikation zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und atherosklerotischer Gefäßerkrankung sowie bei Typ-2-Diabetes und Herzinsuffizienz in der 2023 ESC-Leitlinie zur Management kardiovaskulärer Erkrankungen bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes.
Die jetzt vorgestellte, sehr gut geplante und durchgeführte Studie stellt erstmals Ergebnisse in einem HFpEF-Kollektiv ohne Diabetes vor. Hier konnte Sotagliflozin zu einer deutlichen Reduktion der linksventrikulären Masse sowie zu einer Verbesserung des 6-Minute-Walk-Tests und des KCCQ-Symptomscores führen. Das Ausmaß der Verbesserung dieser Parameter liegt über der sonst für selektive SGLT2-Inhibitoren beobachteten Wirkung. Mendelian-Randomisation-Analysen legen nahe, dass eine Funktionseinschränkung des SGLT1-Rezeptors günstige Effekte in Bezug auf die Herzinsuffizienz haben könnten.6 Inwieweit dies die beobachtenden Effekte aus der SOTA-P-CARDIA-Studie erklärt, bleibt offen. Ferner müssen klinische Endpunktstudien zeigen, ob sich der hier günstige Effekt von Sotagliflozin auf Surrogatparameter translatiert in eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte.
