Verbesserte Hämodynamik bei AFMI und HFpEF durch Sacubitril/Valsartan

Atrial funktionelle Mitralinsuffizienz ist häufig, prognostisch relevant und tritt typischerweise bei Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) und/oder HFpEF auf. Beobachtungsdaten zeigen, dass AFMI etwa 40 % der funktionellen Mitralinsuffizienzen in zeitgenössischen Echokardiografie‑Kohorten ausmacht, mit erhöhter Mortalität bereits bei milder Ausprägung, während ein klarer, leitlinienbasierter Behandlungsalgorithmus bislang fehlt. Randomisierte Daten speziell für AFMR bei HFpEF fehlten vor PRAISE‑MR; die Evidenz stützte sich auf HFrEF‑Studien (PRIME, PROVE‑HF) sowie HFpEF‑Programme wie PARAMOUNT, die Effekte von ARNI auf FMI und Vorhof‑Remodelling nahelegten.

PRAISE‑MR (NCT05991284) ist eine prospektive, randomisierte Studie mit HFpEF‑Patientinnen und -Patienten mit LVEF ≥50 %, NYHA‑Klasse >I und mindestens moderater AFMR, dokumentiert innerhalb der letzten 12 Monate. Vor Randomisierung wurden eine leitliniengerechte Hintergrundtherapie mit Mineralokortikoid‑Rezeptorantagonist und SGLT2‑Inhibitor etabliert bzw. fortgeführt sowie das VHF‑Management (Rate‑/Rhythmuskontrolle, gegebenenfalls Ablationsentscheidungen) festgelegt. Anschließend erfolgte eine 1:1‑Rendomisierung zu Sacubitril/Valsartan in aufsteigender Dosierung (24/26; 49/51; 97/103 mg) oder zu Standard-of-Care ohne ARNI, jeweils unter engmaschiger Kontrolle mittels CPET, Echokardiografie, Labor, KCCQ und 24‑h‑ABPM zu Baseline und nach 6 Monaten.

Die Echokardiografiebewertung erfolgte in einem zentralen Core‑Lab, der primäre Endpunkt war die Veränderung der mPAP/CO‑Steigung während Belastung nach 6 Monaten. Diese Kenngröße integriert LV‑Steifigkeit, pulmonalvaskuläres Remodelling und die hämodynamische Last dynamischer AFMR und gilt bei Werten >3 mmHg/l/min als Hochrisikomarker in den ESC/ERS‑PH‑Leitlinien. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten AFMR‑Schwere in Ruhe und unter Belastung, LA‑Volumina und Funktion (LAVI, LARS), LV‑GLS, Peak VO₂, NT‑proBNP sowie KCCQ‑Scores; die Endpunktbewertung erfolgte verblindet, das Interventionsdesign war offen. 

Insgesamt wurden 84 Personen zwischen Februar 2024 und September 2025 eingeschlossen (ursprünglich geplant 110), mit vergleichbaren Baseline‑Charakteristika in beiden Armen. Die Teilnehmenden waren im Mittel etwa 73–75 Jahre alt, überwiegend weiblich und wiesen einen hohen Anteil an VHF (63 % im SOC‑Arm, 82 % im Sacubitril/Valsartan‑Arm) sowie typische HFpEF‑Komorbiditäten auf. Die AFMI‑Schwere verteilte sich zu Baseline ähnlich zwischen den Gruppen mit überwiegend milder bis moderater Insuffizienz und vergleichbaren effektiven Regurgitationsöffnungen.

 
Beim primären Endpunkt zeigte Sacubitril/Valsartan eine signifikante Senkung der mPAP/CO‑Steigung unter Belastung nach 6 Monaten im Vergleich zu Standardtherapie, mit einer adjustierten mittleren Differenz von −0,93 mmHg/L/min (95%KI [−1,80; −0,07]; p‑Interaktion 0,035) auf dem Hintergrund einer basal deutlich pathologisch erhöhten Steigung >3 mmHg/l/min in beiden Armen. Für die AFMI‑Schwere in Ruhe ergab sich dagegen kein Unterschied in der zeitlichen Entwicklung (p‑Interaktion 0,973), während unter Belastung die effektive Regurgitationsfläche im Sacubitril/Valsartan‑Arm signifikant stärker abnahm (p=0,017; p‑Interaktion 0,020).

Sekundäre Endpunkte zeigten ein konsistentes Bild zugunsten Sacubitril/Valsartan: Der KCCQ‑Gesamtscore stieg stärker an, Peak VO₂ verbesserte sich signifikant, NT‑proBNP nahm deutlicher ab, und es kam zu einer ausgeprägteren Reduktion des LAVI sowie einer Verbesserung von LV‑GLS und LA‑Reservoir‑Strain (LARS), jeweils mit signifikanten Behandlungs‑Interaktionen (p‑Interaktion 0,002–<0,001, mit Ausnahme von LARS). Die Dosistoleranz war gut, mit etwa 60 % der Teilnehmenden, die die Zieldosis 97/103 mg erreichten; 24‑h‑Blutdruckprofile blieben zwischen den Armen ähnlich, ohne relevante Unterschiede in systolischen oder diastolischen Mittelwerten. Es traten keine unerwarteten Sicherheits‑Signale auf, und das Nebenwirkungsprofil entsprach vorherigen HFpEF‑Erfahrungen mit ARNI. 

PRAISE‑MR ist die erste randomisierte Studie speziell bei HFpEF‑Patientinnen und -Patienten mit AFMI und zeigt, dass Sacubitril/Valsartan die flusskorrigierte pulmonale Druckbelastung unter Belastung über eine Reduktion der mPAP/CO‑Steigung signifikant verbessert. Die beobachteten Effekte auf dynamische AFMI, LA‑Volumen und Funktion, LV‑GLS, Belastbarkeit und symptomatische Scores sind pathophysiologisch plausibel und fügen sich in die vorliegende Evidenz zu ARNI‑induziertem atrialem und ventrikulärem Reverse‑Remodelling ein. Gleichzeitig bleibt zu betonen, dass es sich um eine explorative, Surrogat-Endpunkt-basierte Studie mit begrenzter Fallzahl und eher kurzer Follow‑up‑Dauer handelt, und somit harte klinische Endpunkte wie Hospitalisationen und Mortalität nicht adressiert wurden. Somit liefert PRAISE‑MR klare mechanistische Evidenz dafür, dass AFMI bei HFpEF pharmakologisch beeinflussbar ist, ersetzt aber bislang keine Outcome‑basierte Therapieempfehlung.

PRAISE‑MR adressiert eine klinisch hochrelevante, bislang unterversorgte Entität: AFMI bei HFpEF, die häufig, prognostisch ungünstig und therapeutisch schlecht definiert ist. Die Studie besticht durch ein zielgerichtetes, mechanistisch verankertes Design mit CPET‑Echo, Core‑Lab‑Auswertung und einem hämodynamisch sinnvollen Primärendpunkt, eingebettet in eine moderne HFpEF‑Hintergrundtherapie mit hoher MRA‑ und SGLT2‑Inhibitor‑Durchdringung.

Gleichzeitig kann das Studienformat nur als Hypothesen-generierend gewertet werden, dass die Fallzahl gering ist, und das Design ist offen sowie explorativ. Auch basieren die Einschlusskriterien auf einem AFMI‑Nachweis innerhalb von zwölf Monaten, was aufgrund der Lastabhängigkeit der Insuffizienz zu erheblicher Baseline‑Heterogenität führen kann. Unklar ist zudem das Vorhofflimmer‑Management, welches vor Studieneinschluss festgelegt werden musste, wodurch potenzielle Interaktionen zwischen Rhythmuskontrolle (einschließlich Ablation) und ARNI‑Therapie nicht systematisch untersucht werden.

Der primäre Endpunkt ist ein hämodynamischer Parameter; ob die beobachteten Verbesserungen der mPAP/CO‑Steigung und der sekundären Marker tatsächlich in weniger Hospitalisationen und geringere Mortalität übersetzt werden, bleibt offen und erfordert größere, auf klinische Endpunkte gepowerte Studien. Das 6-monatige Follow‑up ist zudem relativ kurz, um die volle Dynamik eines atrialen Reverse‑Remodellings abzubilden, das sich möglicherweise über längere Zeiträume fortsetzt.

Klinisch stellen sich darüber hinaus wichtige offene Fragen: Wie sollte ARNI optimal in die Sequenz mit Rhythmusstrategien integriert werden – vor AF‑Ablation, parallel oder erst bei deren Versagen? Laufende Studien wie ELEVATE‑AF und CABA‑HFpEF‑DZHK27 werden hier zwar Hinweise liefern, aber nicht alle Aspekte beantworten. Schließlich sind geschlechtsspezifische Aspekte von besonderem Interesse, da AFMI überwiegend ältere Frauen betrifft und PARAGON‑HF bereits ein ausgeprägtes Geschlechts-Interaktions‑Signal für ARNI in HFpEF gezeigt hat; eine prospektiv geplante, geschlechtsspezifische Auswertung von PRAISE‑MR wäre daher von hohem klinischem Wert. Bis Outcome‑Daten vorliegen, kann Sacubitril/Valsartan bei AFMI‑HFpEF als vielversprechende Option zur Reduktion der dynamischen hämodynamischen Last angesehen werden, deren Einsatz aber in Deutschland bei fehlender HFpEF-Zulassung für ARNI kaum möglich sein wird.

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