Sequoia-HCM ist eine multizentrische, Placebo-kontrollierte 1:1 randomisierte doppelblinde Studie zur Evaluation des Effekts von Aficamten (5–20 mg/d) versus Placebo zusätzlich zur Standardtherapie bei Patientinnen und Patienten mit symptomatischer hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM).
Der primäre Endpunkt war definiert als Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme (peak VO2 max) in der Spiroergometrie von Einschluss bis nach 24 Wochen.
Er wurde eine hierarchische Endpunktanalyse der sekundären Endpunkte, bestehend unter anderem aus KCCQ-CSS, NYHA-Klasse, LVOT-Gradient und Indikation zur septalen Reduktionstherapie durchgeführt.
Es wurden 182 Patienten und Patientinnen randomisiert, 142 in die Aficamten-Gruppe (A) und 140 in die Kontrollgruppe (P). Die Teilnehmenden waren im Mittel 59 (±13) Jahre alt, 39 % (A) bzw. 42 % (P) waren weiblich. 76 % waren in NYHA-Klasse 2, 24 % in NYHA-Klasse 3. Der maximale Ruhe-LVOT-Gradient lag im Mittel bei 55 mmHg, und der maximale LVOT-Belastungsgradient (Valsalva) lag bei 83 mmHg. Die Teilnehmenden waren zuvor zu 61 % (A) bzw. 62 % (P) mit Betablockern und zu 32 % (A) bzw. 26 % (P) mit Ca-Antagonisten behandelt.
Die Veränderung des peak VO2 war in der Aficamten-Gruppe nach 24 Monaten signifikant größer (Zunahme um 1,8 ml/kg/min) als in der Placebo-Gruppe (Veränderung 0,0 ml/kg/min). Diese Veränderung wird als klinisch relevant betrachtet.
In der Analyse der klinischen Subgruppen wiesen alle betrachteten Gruppen einen einheitlichen Nutzen durch die Therapie mit Aficamten auf. Insbesondere waren bereits nach 6 Wochen die mittlere Ruhe- und Belastungs-LVOT-Gradienten auf < 30 bzw. auf < 50 mmHg gefallen. Die Verbesserung der Lebensqualität und NYHA-Klasse zeigte sich ab 12 Wochen stabil besser unter Aficamten im Vergleich zur Placebo-Gruppe
Die Dosierungs-Analyse mit lokal gesteuerter Möglichkeit zur Dosisanpassung nach 2, 4 und 6 Wochen zeigte keine Sicherheitsbedenken. 49 % der Studienteilnehmenden erhielten 20 mg Aficamten, 35 % 15 mg und 13 % 10 mg, bei 3 % der Patientinnen und Patienten wurden 5 mg Aficamten angewendet. Bei 1 von 6 Teilnehmenden zeigte sich in der Core-Lab-Analyse eine LVEF < 50 % unter der Aficamten-Therapie, die vollständig nach Dosisreduktion bzw. Absetzen reversibel war. Es traten keine schwerwiegenden adversen Ereignisse in Zusammenhang mit Aficamten auf.
Schließlich wurde noch eine separate Spiroergometrie-Analyse vorgetragen, in welcher sich neben dem verbesserten peak VO2 (als Marker für möglicherweise verbesserten Cardiac-Index) auch eine verbesserte VE/VCO2 Slope (als möglicher Marker für verbessertes Matching von Ventilation / Perfusion) in der Aficamten-Gruppe im Vergleich zu Placebo zeigte.
Die Ergebnisse der SEQUOIA-HCM-Studie sind nicht ganz unerwartet, da die Substanz das gleiche Wirkprinzip wie das bereits zur HOCM-Therapie zugelassene Mavacamten aufweist. Weitere Studien mit dieser Substanz laufen bereits und müssen weitere Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Aficamten liefern. Ein möglicher klinischer Vorteil könnte die kürzere Halbwertszeit im Vergleich zu Mavacamten (vergleichbare Effektivität und Sicherheit vorausgesetzt) sein, so dass eine effektive Auftitrierung und die engmaschigen Echokontrollen in kürzerer Zeit stattfinden könnten.
Late-Breaking Clinical Trials 7: Sequoia HCM trial (3 talks): Primary results and prespecified sub-analysis for medication dosing and CPET. ESC Heart failure 10.–14.5.2024, Lissabon.
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