Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung, die ca. 50.000 Menschen in Europa betrifft. Krankheitsursache ist eine Funktionsverlustmutation des Friedreich-Ataxie-Gens, die konsekutiv zu einer Reduktion des Frataxin-Proteins um 70 bis 98 % führt. Der Frataxinmangel betrifft verschiedene Organe und manifestiert sich früh im Lebensverlauf zumeist zunächst durch eine langsam fortschreitende degenerative Erkrankung. Eine Myokardbeteiligung liegt bei bis zu 85 % der Patientinnen und Patienten vor und äußert sich durch eine hypertrophe Kardiomyopathie, die die Prognose der Patienten limitiert.
Bisher zur Therapie zugelassen ist nur das Arzneimittel Omaveloxolon, ein Aktivator des NRF-2-Signalwegs, der den oxidativen Stress reduziert. Jedoch besteht keine spezifische Therapie für die Kardiomyopathie im Rahmen der Friedrich-Ataxie.
Im Rahmen des ACC wurden die open-label Phase-1/2-Studie präsentiert, die Sicherheit- und präliminäre Effektivität der Gentherapie mit LX2006 bei Patientinnen und Patienten mit Kardiomyopathie bei Friedreich Ataxie untersuchte. Im Rahmen einer einmaligen Infusion wird hier das Gen für humanes Frataxin in Kardiomyozyten eingebaut, um den Frataxinmangel und die konsekutive mitochrondriale Dysfunktion zu kompensieren. Die Studie vereinte Daten von 2 unabhängigen Studien mit ähnlichen Protokollen, von Weill Corenll Medicine mit 9 Personen und Lexeo-Therapeutics mit 8 Personen.
11 dieser insgesamt 17 Patientinnen und Patienten hatten aus kardiologischer Perspektive eine frühe Erkrankung mit einer Erhöhung des Serum-Troponins I und einer normalen linksventrikulären Masse. 6 Individuen hatten eine fortgeschrittene Erkrankung mit einer linksventrikulären Hypertrophie.
Im Rahmen der Studie erfolgte die einmalige Open-Label-Administration der Gentherapie in verschiedenen Dosierungen und es erfolgte die Erfassung der linksventrikulären Masse mittels Kardio-MRT, des hochsensitiven Troponin-I und der neurologischen Symptomatik.
Insgesamt war die intravenöse Administration der Therapie sicher. Es wurden 4 schwerwiegende Nebenwirkungen registriert. Hierbei handelte es sich bei einer Person um eine Myokarditis ein Jahr nach Therapie, sowie 3 schwere unerwünschte Ereignisse, die am ehesten mit der begleitenden Prednisolon-Therapie assoziiert waren.
Kardiale Biopsien vor und 3 Monate nach Therapie zeigten ein Ansprechen mit erhöhten kardialen Frataxin-Spiegeln im Vergleich zur Baseline. Bei 56 % der Patientinnen und Patienten reduzierte sich die linksventrikuläre Masse über die Studiendauer von 24 Monaten, wohingegen sie sich bei 44 % stabilisierte und kein Fall einer Zunahme der linksventrikulären Masse nach Therapie vorkam. Das Troponin-I reduzierte sich bei 94 % aller Teilnehmer unter Therapie. Zu Studienbeginn hatte die Mehrzahl der Patienten eine normale Ejektionsfraktion, die sich im Verlauf nicht änderte. Auch die neurologische Situation gemessen im mFARS-Neurologic Scale stabilisierte sich nach Therapie über insgesamt 21 Monate.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser Phase-1/2-Studie die intravenöse Gabe von LX2006 gut toleriert und die linksventrikuläre Masse sowie das Troponin-I reduziert wurden. Diese Daten geben Hoffnung für eine zukünftige mögliche Behandlungsoption für Patientinnen und Patienten mit der selten und häufig letalen Kardiomyopathie bei Friedreich-Ataxie. Abzuwarten bleibt, wie sich die Substanz in weiteren Studien verhält und was die Sicherheitsendpunkte in der verlängerten Nachbeobachtung ergeben werden.
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