Eine subklinische Entzündung mit erhöhten CRP-Werten ≥2 mg/l ist prädiktiv für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse. Das NLRP3-Inflammasom führt nach Aktivierung zur Bildung von Interleukin-1β, welches in der Folge die Interleukin-6-Produktion induziert, das wiederum in der Leber zur Bildung von CRP führt. Antiinflammatorische Therapiestrategien, z. B. durch IL-1β-Inhibition mit Canakinumab konnten eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse zeigen. VTX3232 (Parunoflast) ist ein neuer potenter, selektiver, oral verfügbarer NLRP3-Inhibitor, der für die Behandlung neuroinflammatorischer und kardiometabolischer Erkrankungen entwickelt wurde.
In der vorliegenden Studie wurden 175 Erwachsene mit einem Body-Mass-Index ≥30 bis ≤42 kg/m2 und einem hochsensitiven CRP ≥2 mg/l, stabiler arterieller Hypertonie oder Dyslipidämie ohne Diabetes randomisiert auf VT3232 oder Placebo 1x/Tag als Einzelsubstanz oder in Kombination mit 1x wöchentlicher Semaglutid-Injektion. Die Studiendauer betrug insgesamt 12 Wochen. Primärer Endpunkt war die Inzidenz und Schwere von unerwünschten Nebenwirkungen. Sekundärer Endpunkt war die Veränderung des hochsensitiven CRP (hsCRP) zum Ausgangswert.
Die Rate unerwünschter Nebenwirkungen war mit 45,5 % in der VTX3232-Gruppe und 48,8 % in der Placebo-Gruppe vergleichbar. In der VTX3232-Gruppe kam es zu einer mit der Studie nicht assoziierten, schweren Nebenwirkung: einer schweren Depression. Unter der Therapie mit VTX3232 kam es zu einer hoch-signifikanten, ca. 70–80%-igen Reduktion des hsCRP. Im Laufe der Behandlung erreichten ein Großteil der Patientinnen und Patienten unter VTX3232 einen hsCRP-Wert ˂2 mg/l. Weitere Biomarker der NLRP3-Aktivität und Leberinflammation wie Interleukin-6 oder Fibrinogen wurden ebenfalls signifikant reduziert.
Die orale einmal tägliche Gabe von VTX3232 war in dieser Studie sicher, gut verträglich und führte zu einer Reduktion systemischer und Leberinflammationsmarker als Monotherapie oder in Kombination mit Semaglutid.
In der aktuellen Einschätzung der kardiovaskulären Risikostratifizierung spielt die mittels hsCRP gemessene subklinische Inflammation eine immer größere Rolle vor dem Hintergrund, dass erhöhte hsCRP-Spiegel mit zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind. Verschiedene Studien mit antiinflammatorischen Strategien, z. B. Colchicin oder Interleukin-1β-Antagonismus, konnten in großen Studien eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse zeigen, wobei diese Therapiestrategien häufig mit unerwünschten Nebenwirkungen einhergehen. Eine selektivere Therapiestrategie durch Hemmung des Inflammasoms könnte eine vielversprechende Therapie zur Reduktion des residuellen kardiovaskulären Risikos darstellen.
Die jetzt veröffentlichte Studie zeigt die gute Toleranz von VTX3232 sowie den sehr starken Effekt auf inflammatorische Mediatoren und den Marker der subklinischen Inflammation hsCRP. Die Daten liefern eine entscheidende Grundlage für die Weiterentwicklung dieser Substanz als mögliche antiinflammatorische Strategie in der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse.
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