Blutdrucksenkung mit Tonlamarsen: Nutzen bleibt unklar

Obwohl zahlreiche gut verträgliche und wirksame Antihypertensiva generisch verfügbar sind, erreicht weltweit nur etwa ein Viertel der Patientinnen und Patienten mit Hypertonie eine leitliniengerechte Blutdruckkontrolle.³ Das Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System 

spielt dabei eine zentrale Rolle in der Blutdruckregulation. Während ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker die Bildung bzw. vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II hemmen, werden derzeit neue Substanzen untersucht, die weiter upstream ansetzen und die hepatische Synthese von Angiotensinogen (AGT) reduzieren.⁴

Die Expression des AGT-Gens kann entweder durch synthetische doppelsträngige siRNAs oder durch einzelsträngige Antisense-Oligonukleotide (ASO) unterdrückt werden, die über unterschiedliche Mechanismen die komplementäre mRNA spalten und so die Proteintranslation reduzieren.³

In den Studien KARDIA-1, KARDIA-2 und KARDIA-3 wurde mit Zilebesiran ein siRNA-Wirkstoff untersucht, der nur alle 3–6 Monate appliziert wird. In der Phase-2-Studie KARDIA-3, vorgestellt beim ESC-Kongress 2025, führte eine Einzeldosis zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks um 5 mmHg gegenüber Placebo, jedoch ohne statistische Signifikanz.

Ein alternativer Ansatz wurde beim ACC-Kongress mit der KARDINAL-Studie vorgestellt, einer Phase-2-Studie zum ASO Tonlamarsen.

In der randomisierten, placebokontrollierten KARDINAL-Studie wurden 279 Erwachsene mit unkontrollierter Hypertonie (systolischer Praxisblutdruck 135–170 mmHg) trotz Therapie mit 2–5 Antihypertensiva eingeschlossen. Wichtige Ausschlusskriterien waren eine eGFR <30 ml/min/1,73 m², Kalium >5,1 mmol/l sowie sekundäre Hypertonieursachen.

Die Behandlung erfolgte in drei Phasen mit monatlicher subkutaner Gabe von Tonlamarsen oder Placebo. Zunächst durchliefen alle Teilnehmenden eine 4-wöchige Placebo-Run-in-Phase (Phase A; n=279), gefolgt von einer 4-wöchigen aktiven Phase mit einer einmaligen Dosis Tonlamarsen 90 mg (Phase B; n=206). In diesen beiden Phasen waren die Patientinnen und Patienten verblindet, das Studienpersonal jedoch nicht.

Am Ende der Phase A wurde der Ausgangsblutdruck (Baseline, Woche 0) erhoben. 4 Wochen nach der initialen Tonlamarsen-Gabe erfolgte die 1:1-Randomisierung zu Tonlamarsen (n=100) oder Placebo (n=98) für weitere 16 Wochen bei doppelter Verblindung. Insgesamt erhielten die Teilnehmenden in der Tonlamarsen-Gruppe 5 Gaben Tonlamarsen, in der Placebo-Gruppe eine initiale Tonlamarsen-Gabe gefolgt von 4 Placebo-Injektionen. Die co-primären Endpunkte waren die Veränderung des Plasma-AGT sowie des systolischen Praxisblutdrucks von Baseline bis Woche 20 zwischen beiden Gruppen.

Insgesamt wurden 198 Patientinnen und Patienten randomisiert (mittleres Alter 61 Jahre, 59 % Männer, 49 % schwarze Hautfarbe). Etwa 60 % hatten 2 Antihypertensiva, 82 % einen ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker.

20 Wochen nach der ersten Tonlamarsen-Gabe sank der AGT-Plasmaspiegel um 23,0 % nach Einzeldosis und um 67,2 % unter monatlicher Gabe (Differenz −44,1 %; 97,5%KI [−51,9;−36,4]; p<0,0001). Im gleichen Zeitraum wurde, ausgehend von einem mittleren Blutdruck von 147/89 mmHg, der systolische Blutdruck in beiden Gruppen vergleichbar um 6,7 mmHg gesenkt (Differenz −0,1 mmHg; 95%KI [−4,5; 4,4]; p=0,97).

Schwere unerwünschte Ereignisse waren selten und in beiden Gruppen vergleichbar (2 % vs. 5 %). Eine Hyperkaliämie (>5,5 mmol/l) trat bei 2 Teilnehmenden nach Einzeldosis mit anschließendem Placebo auf, jedoch bei keinem unter wiederholter Tonlamarsen-Gabe. Eine eGFR-Abnahme ≥30 % wurde in beiden Gruppen bei jeweils 3 % beobachtet.

Tonlamarsen führte nach 4 Wochen zu einer deutlichen Senkung des Plasma-AGT, die unter monatlicher Gabe aufrechterhalten wurde und nach 20 Wochen 67 % erreichte. Unerwartet war jedoch, dass die Angiotensinogen-Spiegel in der Placebo-Gruppe 20 Wochen nach einmaliger Tonlamarsen-Applikation weiterhin um >20 % unter dem Ausgangswert lagen. Trotz der ausgeprägteren AGT-Suppression unter fortgesetzter Therapie zeigte sich keine zusätzliche Blutdrucksenkung gegenüber einer Einzeldosis.

Als mögliche Erklärungen kommen ein Carry-over-Effekt mit persistierender AGT-Suppression nach Einzeldosis, eine bereits weitgehend ausgeschöpfte RAAS-Blockade durch konventionelle RAS-Blocker, die Abschwächung vasodilatierender Achsen (z. B. durch reduzierte Bildung von Angiotensin(1–7) und verminderte Angiotensin-II-Wirkung über AT2-Rezeptoren) sowie adaptive physiologische Mechanismen in Betracht. Zudem ist AGT meist nicht der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Angiotensin-II-Bildung, sodass möglicherweise eine nahezu vollständige Suppression erforderlich ist, um einen zusätzlichen blutdrucksenkenden Effekt zu erzielen. Das unkonventionelle Studiendesign ohne reine Placebo-Gruppe erschwert zusätzlich die Interpretation.

Nukleinsäurebasierte Therapien zur Hemmung der hepatischen AGT-Synthese stellen dennoch einen vielversprechenden Ansatz dar, insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Adhärenz. Aufgrund der langanhaltenden Wirkung und der eingeschränkten Reversibilität bzw. der begrenzten Verfügbarkeit spezifischer Gegenmaßnahmen (reversal agents) sind jedoch weitere Langzeitdaten erforderlich.

Der klinische Zusatznutzen hinsichtlich der Blutdrucksenkung bei bereits behandelten Patientinnen und Patienten sowie hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte bleibt unklar und bedarf weiterer Untersuchung. Vor diesem Hintergrund soll die KARDINAL-ASH-Studie prüfen, ob eine anhaltende AGT-Suppression nach akuter schwerer Hypertonie zur Stabilisierung des Blutdrucks nach Krankenhausentlassung beitragen kann (NCT07511361; noch nicht rekrutierend).

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