Die doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie wurde in 5 Ländern durchgeführt. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit bekannter CVD oder hohem kardiovaskulären (CV) Risiko (definiert als 10-Jahres-Risiko für ASCVD > 15 % oder eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2). Zusätzliches Einschlusskriterium war unkontrollierte Hypertonie (mittlerer systolischer Blutdruck [SBP] 140–170 mmHg und mittlerer 24-h-SBP 130–170 mmHg) unter 2-4 Antihypertensiva, einschließlich Kalziumkanalblocker oder Diuretika. In diese Analyse gingen nur Daten von Personen mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 ein. Die Auswertung der Subgruppe mit einer eGFR 30-45 ml/min/1,73 m2 erfolgte separat.
Eingeschlossene Personen erhielten 1:1:1 randomisiert eine einmalige Dosis Zilebesiran (300 mg oder 600 mg s.c.) oder Placebo. In den ersten 3 Monaten wurde die antihypertensive Medikation unverändert fortgesetzt (außer bei SBP >160 mmHg oder klinischer Indikation). Nach 3 Monaten war eine Intensivierung der antihypertensiven Therapie erlaubt bei persistierendem SBP >140 mmHg. Primärer Endpunkt war die Änderung des mittleren SBP nach 3 Monaten.
In die Analyse gingen Daten von 270 Personen ein (mittleres Alter 67 Jahre, 45 % Frauen, 23 % mit CVD und 77 % mit hohem CV-Risiko). Der mittlere SBP/DBP (diastolische Blutdruck) betrug jeweils 144/80 mmHg und der mittlere 24-h-SBP/DBP 144/80 mmHg zur Baseline. Die Teilnehmenden nahmen 2 (53 %), 3 (36 %) oder 4 (11 %) Antihypertensiva ein.
Primärer Endpunkt: Nach 3 Monaten betrug die Placebo-adjustierte mittlere Änderung des SBP −5,0 mmHg; 95%KI [−9,9; −0,2] und −3,3 mmHg; 95%KI [−8,2; 1,6] jeweils für 300 mg und 600 mg Zilebesiran. Beide Änderungen waren nach Adjustierung für Multiplizität statistisch nicht signifikant.
Sekundäre Endpunkte: Nach 6 Monaten betrugen die Placebo-adjustierten mittleren Änderungen des SBP: −3,9; 95%KI (−8,5; 0,7) und −3,6; 95%KI (−8,2; 1,0) jeweils für Zilebesiran 300 mg und 600 mg. Die Placebo-adjustieren mittleren Änderungen des 24-h-SBP betrugen: −5,5 mmHg; 95%KI (−9,4; −1,5) und −7,4 mmHg; 95%KI (−11,3; −3,4) und des nächtlichen SBP −6,6 mmHg; 95%KI (−11,0; −2,2) und −8,2 mmHg; 95%KI (−12,6 bis −3,8) jeweils für Zilebesiran 300 mg und 600 mg. In einer Post-hoc-Analyse von Personen mit SBP ≥140 mmHg und Diuretika-Einnahme führte Zilebesiran 300 mg zu einer Placebo-adjustierten mittleren SBP-Senkung von −9,2 mmHg; 95%KI (−17,3; −1,2).
Unerwünschte Ereignisse, darunter Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörungen und Hypotonie, waren überwiegend mild bis moderat ausgeprägt und vorübergehend. Interventionen waren nur selten erforderlich. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei jeweils bei 3,8 % vs. 4,5 % der Personen in den Zilebesiran-Gruppen gegenüber der Placebo-Gruppe auf.
Eine Einzeldosis Zilebesiran (300 mg s.c.) führte zu einer SBP-Senkung um 5 mmHg gegenüber Placebo nach 3 Monaten, allerdings ohne statistische Signifikanz. Das Ziel der Phase-2-Studie, Informationen für die Konzeption zukünftiger Studien zu liefern, wurde dennoch erreicht. Insgesamt unterstützen die bisherigen Erkenntnisse des Phase-2-Studienprogramms zukünftige Phase-3-Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Inclisiran bei unkontrollierter Hypertonie.
Zilebesiran ist ein siRNA-Wirkstoff, der die Produktion von Angiotensinogen in der Leber und damit das RAAS hemmt. In den Studien KARDIA-1, KARDIA-2 und KARDIA-3 wurde eine einmalige subkutane Gabe untersucht. In der KARDIA-1-Studie zeigte Zilebesiran eine systolische 24h-BD-Senkungen um 7–16 mmHg nach 3–6 Monaten. In KARDIA-2 wurde Zilebesiran als Add-on zu Diuretika, Amlodipin, Olmesartan getestet und vermittelte systolische 24h-BD-Senkungen zwischen 12 und 4,0 mmHg. Die aktuelle KARDIA-3-Studie zeigt zusätzlich zu einer Therapie mit 2-4 verschiedenen antihypertensiven Wirkstoffen eine Placebo-adjustierte mittlere Änderungen des 24-h-SBP von 5,5 mmHg bis 7,4 mmHg. Dieser Effekt ist klinisch relevant, jedoch im Vergleich zu den Vorstudien geringer. Die deutliche Absenkung des Blutdruckes in der Placebo-Gruppe ist für Phase-2-Studien nicht ungewöhnlich und einer insgesamt besseren Therapie und Einnahmetreue unter Studienbedingungen geschuldet. Die Hintergrund-Therapie scheint für die Effektstärke des Wirkprinzips von Bedeutung zu sein, in Kombination mit Diuretika betrug die Senkung bis zu 9,2 mm Hg nach 3 und noch 8,3 mm Hg nach 6 Monaten. Die Studiengruppe hat die Phase-3-Studie ZENITH mit ca. 11.000 Patienten angekündigt. Diese Studie wird wichtige Informationen zu Blutdrucksenkung, kardiovaskulären Ereignissen und Sicherheit einer subkutanen Injektion der Angiotensinogen-siRNA (2 x pro Jahr) liefern – einer prinzipiell sehr einfach durchzuführenden Therapie welche konzeptionell die Möglichkeiten der kardiovaskulären Prävention erheblich erweitern könnte.
Zur Übersichtsseite ESC Congress 2025
