Zilebesiran: ein Gamechanger für die Bluthochdrucktherapie?

Obwohl viele gut verträgliche und wirksame Antihypertensiva generisch verfügbar sind, erreicht weltweit nur etwa ein Viertel der Patientinnen und Patienten mit Bluthochdruck eine leitliniengerechte Blutdruckeinstellung.¹ Das hat viele Gründe - ein wichtiger ist die geringe Adhärenz. Die primäre Nicht-Adhärenz, das entspricht dem Anteil der Patientinnen und Patienten, die ein neu verordnetes Medikament nie einnehmen, liegt bei circa 10 %.² Die Nicht-Persistenz im ersten Jahr nach dem Beginn eines neuen Antihypertensivums reicht in Studien von 30-80 %.³ Die Komplexität des Therapieregimes und Anzahl der Tabletten und Einnahmezeitpunkte sind mit Nicht-Adhärenz assoziiert.^3,4

Einen Ausweg könnte die antihypertensive Therapie mit Zilebesiran bieten. Zilebesiran ist eine small-interfering RNA (siRNA). Durch die Konjugation mit einem N-Acetyl-Galaktosamin [GalNAc]-Liganden wird die siRNA selektiv via Endozytose in die Leber aufgenommen, hemmt dort die Synthese von Angiotensinogen und sorgt dadurch für eine Upstream-Inhibition des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Die Zilebesiran-Wirkung kann durch ein komplementäres Oligonukleotid (REVERSIR) im Sinne eines Antidots aufgehoben werden.

In einer ersten Phase-I-Studie senkte die einmalige Injektion von Zilebesiran dosisabhängig die Angiotensinogen-Spiegel im Serum und den 24h-Langzeitblutdruck über bis zu 24 Wochen bei Betroffenen mit Hypertonie ohne antihypertensive Medikation.⁵ Nur 5 der 107 eingeschlossenen Patientinnen und Patienten hatten vorrübergehend eine lokale Reaktion im Bereich der Injektionsstelle.⁵

In der randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-II-Dosisfindungsstudie, KARDIA-1, wurden 394 Patientinnen und Patienten mit mildem bis moderatem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck 135-160 mmHg im Tagesintervall der 24h-Langzeitblutdruckmessung) nach Ausschleichen weiterer Antihypertensiva entweder alle 3 oder 6 Monate mit Zilebesiran 150 mg, 300 mg oder 600 mg behandelt.⁶ In allen Therapiegruppen konnte der systolische 24h-Langzeitblutdruck nach 3 Monaten signifikant um 7,3 mmHg bis 10,0 mmHg gesenkt werden.

In der Phase-II-Studie KARDIA-2, die auf dem diesjährigen ACC-Kongress vorgestellt wurde, wurde Zilebesiran in Kombination mit verschiedenen Antihypertensiva untersucht.⁷ Die Publikation ist noch ausstehend. Zunächst wurden die Patientinnen und Patienten über mindestens 4 Wochen entweder mit Olmesartan 40 mg (n = 301), Amlodipin 5 mg (n = 239) oder Indapamid 2,5 mg (n = 127) in einer randomisierten, unverblindeten Run-in-Phase behandelt, und anschließend in der doppelblinden Phase in die Zilebesiran- (zusätzlich einmalige subkutane Injektion von Zilebesiran 600 mg) oder Placebo-Gruppe randomisiert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, Änderung des systolischen 24h-Langzeitblutdrucks nach 3 Monaten, wurde in allen 3 Therapie-Gruppen erreicht: -12,1 mmHg für Zilebesiran vs. Placebo in der Indapamid-Gruppe (p < 0,001), -9,7 mmHg in der Amlodipin-Gruppe (p<0,001) und -4,0 mmHg in der Olmesartan-Gruppe (p = 0,036). Der Praxisblutdruck wurde ebenfalls in allen Therapie-Gruppen durch Zilebesiran nach 3 Monaten reduziert. Während die Senkung des systolischen Praxisblutdrucks durch Zilebesiran gegenüber Placebo nach 6 Monaten jeweils zusätzlich zu Indapamid oder Amlodipin erhalten blieb, konnte in der Olmesartan-Gruppe kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Die Angiotensinogen-Spiegel im Serum wurden in allen Therapie-Gruppen durch Zilebesiran reduziert. Im Vergleich zu Placebo kam es unter Zilebesiran häufiger zu Hypotonie/orthostatischer Hypotonie, Hyperkaliämie (definiert als Kalium > 5,5 mmol/ml) und einem Abfall der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um ≥ 30%. Insgesamt zeigte sich aber ein günstiges Sicherheitsprofil; schwere unerwünschte Ereignisse traten bei weniger als 3 % der mit Zilebesiran behandelten Patientinnen und Patienten auf.

Die bislang publizierten Daten zu Zilebesiran aus Phase-I- und Phase-II-Studien sind sehr vielversprechend. Durch die einmalige subkutane Injektion von Zilebesiran konnten Praxis- und 24h-Langzeitblutdrucke über 3-6 Monate signifikant reduziert werden. Im Gegensatz zu anderen Antihypertensiva setzt dieses blutdrucksenkende Therapieregime keine tägliche Medikamenteneinnahme voraus. Ob die Blutdruckreduktion durch Zilebesiran auch zu einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt, wird in zukünftigen Studien (KARDIA-3) untersucht.

Unklar ist weiterhin, (i) inwiefern die langanhaltende RAAS-Inhibition Situationen beeinträchtigt, in denen eine RAAS-Aktivierung notwendig ist, zum Beispiel im hämorrhagischen Schock, bei Hypovolämie oder Hypotonie und (ii) ob Wechselwirkungen mit anderen Antihypertensiva, zum Beispiel Betablocker oder Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten, auftreten. Wenn künftige Studien die positiven Ergebnisse der bislang vorgestellten Phase-I- und Phase-II-Studien bestätigen, könnte die antihypertensive Therapie mit Zilebesiran einen Meilenstein in der kardiovaskulären Prävention darstellen.

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