Statine weisen einen klar belegten therapeutischen Nutzen auf, der mögliche Risiken bei Weitem übertrifft. Über einen Zeitraum von 5 Jahren verhindern Statine schwerwiegende vaskuläre Ereignisse bei rund 10 % der Personen mit vorbestehenden Gefäßerkrankungen (Sekundärprävention) und bei rund 5 % der Personen mit hohem Risiko aber ohne Gefäßerkrankungen (Primärprävention). Als wichtigste bekannte Nebenwirkung der Statine gilt die Myopathie (ca. 1 Fall pro 10.000 Personenjahre) bzw. die Rhabdomyolyse (ca. 2–3 Fälle pro 100.000 Personenjahre). Weniger schwere Muskelbeschwerden infolge der Statintherapie treten überwiegend im ersten Behandlungsjahr bei rund 1 % der Fälle auf.
In Real-World-Studien werden Statine jedoch mit zahlreichen weiteren Nebenwirkungen assoziiert, darunter Leberfunktionsstörungen, Depressionen, kognitiven Beeinträchtigungen, Schlafstörungen, akute Nierenfunktionseinschränkungen, Nierenversagen, interstitielle Lungenerkrankungen und Pankreatitis. Obwohl epidemiologische Real-World-Studien notwendig sind, um seltene Nebenwirkungen zu entdecken, ist eine Beurteilung der Kausalität auf Basis dieser Daten nicht möglich. Dennoch werden alle potenziellen Nebenwirkungen in den Fachinformationen aufgeführt. Dies kann allerdings dazu führen, dass Menschen die Behandlung nicht beginnen oder vorzeitig abbrechen – teilweise mit lebensbedrohlichen Folgen.
In dieser großen Metaanalyse wurde auf der Basis von Placebo-kontrollierten Studien überprüft, für welche Nebenwirkungen ein erhöhtes Risiko durch Statine nachweisbar ist.
Aus den Fachinformationen von 5 Statinen (Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Simvastatin) wurde durch das Team der Cholesterol Treatment Trialists (CTT) eine Liste erstellt, die 66 Nebenwirkungen aus 15 Organklassen umfasste zusätzlich zu den bereits bekannten Nebenwirkungen auf die Muskulatur und bei Prä-Diabetes. Randomisierte Studien wurden anhand folgender Kriterien ausgewählt: ≥1.000 Personen, ≥2 Jahre Behandlungsdauer und doppelblinder Vergleich von Statinen vs. Placebo oder intensive vs. weniger intensive Statintherapie. Sämtliche Nebenwirkungen aller teilnehmenden Personen wurden MedDRA-kodiert erfasst. Die Bewertung der Nebenwirkungen erfolgte anhand der Methode der Falscherkennungsrate (FDR) mit multipler Testung.
Insgesamt wurden Daten aus 19 Studien mit 123.940 Personen ausgewertet (medianes Alter 63 Jahre und 28 % Frauen, 48 % mit Gefäßerkrankung und 18 % mit Diabetes). Laut FDR-Analyse war für 62 der 66 präspezifizierten Nebenwirkungen aus 15 Organklassen kein signifikant erhöhtes Risiko durch die Statinbehandlung gegenüber Placebo nachweisbar.
Für folgende 4 Nebenwirkungen wurde ein signifikant erhöhtes Risiko durch Statine festgestellt: erhöhte Lebertransaminasen, andere abnorme Leberwerte (u. a. alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase), veränderte Urin-Zusammensetzung und Ödeme.
Erhöhte Lebertransaminasen betrafen 783/62.028 Personen (0,30 % pro Jahr) der Statin-Gruppe vs. 556/61.912 Personen (0,22 % pro Jahr) der Placebo-Gruppe (Differenz 0,09 %; RR 1,41; 95%KI [1,26; 1,57]; p>0,0001). Das Risiko für abnorme Lebertransaminasen war abhängig von der Intensität der Statintherapie. 218/15.390 Personen (0,30 % pro Jahr) mit intensiver Statintherapie vs. 102/15.334 Personen (0,14 % pro Jahr) mit weniger intensiver Statintherapie wiesen abnorme Lebertransaminasen auf (Differenz 0,16 %; RR 2,06 [1,66; 2,57]; p<0,0001).
Weitere abnorme Leberwerte, wie alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und unspezifische Leberwerte betrafen 651/62.028 Personen (0,25 % pro Jahr) der Statin-Gruppe vs. 518/61.912 Personen (0,20 % pro Jahr) der Placebo-Gruppe (Differenz 0,05 %; RR 1,26 [1,12; 1,41]; p=0,00010). Das Risiko für abnorme Leberwerte war abhängig von der Intensität der Statintherapie (RR 1,87 [1,56; 2,24]; p<0,0001). Es wurden keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko durch Statine für klinische hepatobiliäre Ereignisse gefunden (einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Leberversagen oder -schäden, Hepatitis oder Lebersteatose).
Veränderte Urin-Zusammensetzungen betrafen 556/62.028 Personen (0,21 % pro Jahr) der Statin-Gruppe vs. 472/61.912 Personen (0,18 % pro Jahr] der Placebo-Gruppe (Differenz 0,03 %; RR 1,18 [1,04; 1,33]; p=0,0089). Post-hoc-Analysen zeigten, dass die Kombination aus Proteinurie, Albuminurie oder Mikroalbuminurie häufiger unter der Statintherapie auftrat (Differenz 0,02 %). Die Statintherapie hatte jedoch weder Einfluss auf das Vorhandensein von weißen oder roten Blutkörperchen im Urin noch auf andere Nebenwirkungen der Nieren oder des Harntraktes, einschließlich akutem Nierenversagen, Dysurie, Hämaturie und Miktionsstörungen.
Ödeme betrafen 3.495/62.028 Personen (1,38 % pro Jahr) mit Statin-Therapie vs. 3.299/61.912 Personen (1,31 % pro Jahr) mit Placebo-Therapie (Differenz 0,07 %; RR 1,07 [1,02; 1,12]; p=0,0071). Es wurde kein Zusammenhang zur Statin-Dosierung beobachtet.
In dieser Metaanalyse wurde ein minimal erhöhtes Risiko durch die Behandlung mit Statinen nur für folgende 4 von 66 Nebenwirkungen laut Fachinformation festgestellt: erhöhte Lebertransaminasen, andere Leberwerte, veränderte Urin-Zusammensetzung und Ödeme. Das Risiko für abnorme Lebertransaminasen und andere Leberwerte war abhängig von der Intensität der Statintherapie, aber dagegen nicht das Risiko für veränderte Urin-Zusammensetzung und Ödeme. Weder für hepatobiliäre Nebenwirkungen noch für eines der anderen 62 Nebenwirkungen laut Fachinformation wurde ein erhöhtes Risiko durch Statine festgestellt, darunter kognitive Beeinträchtigungen, Depressionen, Schlafstörungen, erektile und sexuelle Dysfunktionen, periphere Neuropathie, akutes Nierenversagen und interstitielle Lungenerkrankungen. Laut den Autorinnen und Autoren führt die Auflistung der zahlreichen Nebenwirkungen in den Fachinformationen bzw. Packungsbeilagen von Statinen zur Überbewertung der Risiken und sollte daher überarbeitet werden.
Laut Arzneiverordnungsreport werden Statine bis zu 9 Millionen Menschen in Deutschland verschrieben, viele davon lesen die Packungsbeilagen. Bis zu 10 % der Patientinnen und Patienten berichten über Statin-assoziierte unerwünschte Effekte und eine reduzierte Einnahmetreue stellt ein häufiges und relevantes Problem im klinischen Alltag dar.
Die zentrale Stärke der Analyse der Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration liegt in der Verwendung von individuellen Patientendaten aus hochwertigen randomisierten Studien statt aggregierter Studienergebnisse. Dies ermöglicht die Wirksamkeit und Sicherheit von Statinen selbst in kleinen Subgruppen oder bei seltenen Nebenwirkungen verlässlich zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigen, dass Statine – zusätzlich zu den bereits bekannten Nebenwirkungen auf die Muskulatur und bei Prä-Diabetes – lediglich mit einem geringen absoluten Anstieg von Leberwerten assoziiert sind, jedoch ohne Effekte auf eine Lebererkrankung. Der geringe Effekt ist dosisabhängig und wurde insbesondere unter Atorvastatin 80 mg beobachtet. Die minimalen Effekte auf Urin und Ödeme waren ohne Assoziation mit renalen Krankheiten, nicht dosis-abhängig und sind daher schwer zu interpretieren. Glasklar sind dagegen die Ergebnisse bzgl. der häufig von Patientinnen und Patietnen angesprochenen Themen Schlaf, Gedächtnis, Sexualfunktion, Depression oder Lungenerkrankungen: Hier zeigt sich keinerlei Anhalt für einen negativen Effekt der Statine. Auch mit keinem anderen der sehr zahlreichen in den Fachinformationen (SmPCs) aufgeführten Symptomen fand sich ein Zusammenhang.
Die Darstellung von unerwünschten Wirkungen in den Fachinformationen zu Statinen stellen die allermeisten Risiken übertrieben dar und können medizinisches Fachpersonal sowie Patientinnen und Patienten irreführen. Arzneimittel-Behörden agieren nach dem Vorsichtsprinzip. Während für die Aufnahme einer Nebenwirkung oft schon ein begründeter Verdacht reicht, erfordert die Streichung einen definitiven Beweis der Nicht-Assoziation über sehr große Patientenkollektive. Die Arbeit liefert die Datenbasis für eine Überarbeitung, um eine fundierte, evidenzbasierte Entscheidungsfindung besser zu unterstützen.
Für die Patienten-Information hat die DACH Gesellschaft Herz-Kreislauf Prävention einen alternativen Beipackzettel zu Statinen herausgegeben, der hier zur Verfügung steht.
