Die pharmakologische Kardioversion bei Vorhofflimmern (VHF) ist durch eine begrenzte akute Wirksamkeit, proarrhythmische Risiken und Kontraindikationen eingeschränkt. BAY 3670549 ist ein neuartiger, selektiver peptidischer Inhibitor des vor allem in den Vorhöfen vorkommenden Kaliumkanals GIRK4 (G-Protein-aktivierter, einwärts gleichrichtender Kaliumkanal 4), der an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern beteiligt ist. Die Studie untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von BAY 3670549 erstmals beim Menschen.
In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten First-in-Human-Studie erhielten insgesamt 70 gesunde Erwachsene (Alter 18–65 Jahre, 81,4 % männlich) einmalig intravenös entweder BAY 3670549 oder Placebo in 7 aufeinanderfolgenden Dosierungsstufen (DS) mit jeweils 10 Teilnehmenden (8 Verum, 2 Placebo). Die höchste Exposition wurde in DS 6 erreicht, während DS 7 ein alternatives Dosierungsschema umfasste. Das Follow-up erfolgte 7–9 Tage nach der Verabreichung.
Unter BAY 3670549 traten keine Todesfälle, schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, klinisch relevanten EKG-Abweichungen oder Anzeichen einer QT-/QTc-Verlängerung auf. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) waren überwiegend mild ausgeprägt und traten in der Verum-Gruppe bei 27 von 56 (48,2 %) Teilnehmenden sowie unter Placebo bei 3 von 14 (21,4 %) Teilnehmenden auf. Die wichtigste Auffälligkeit hinsichtlich der Verträglichkeit waren dosisabhängige systemische Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund einer nicht-IgE-vermittelten Histaminfreisetzung, die unter BAY 3670549 bei 19 Personen (33,9 %) und unter Placebo bei 1 Person (7,1 %) auftraten. Die Reaktionen waren mild ausgeprägt und klangen meist innerhalb von 24 Stunden ab, wobei eine Person die Infusion kurz vor Abschluss abbrach.
Der Blutdruck stieg ab DS 4 an; der stärkste Effekt war bei DS 6 zu verzeichnen, mit ca. +10 mmHg systolisch und +5 mmHg diastolisch. Zu den dosisabhängigen pharmakodynamischen Effekten gehörten vorübergehende Erhöhungen der Herzfrequenz mit einem maximalen placebokorrigierten Anstieg von rund 22 Schlägen/min bei DS 6. Außerdem wurde dosisabhängige Abnahmen der Herzfrequenzvariabilität, gemessen anhand der SDNN (Standardabweichung der Normal-zu-Normal-Intervalle), beobachtet, mit einem placebokorrigierten Maximum von -53 ms bei DS 5. Es traten keine klinisch relevanten Tachykardien auf.
Die pharmakokinetischen Daten (AUC, Cmax) deuten auf keine klinisch relevante Abweichung von der Dosisproportionalität hin, bei geringer bis mäßiger interindividueller Variabilität. Die terminale Halbwertszeit betrug ca. 7 Stunden.
In der ersten klinischen Studie am Menschen zeigte BAY 3670549 insgesamt ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil und eine gute Verträglichkeit, fasste der Referent zusammen. Es wurden eine dosisproportionale Pharmakokinetik und pharmakodynamische Effekte im Einklang mit der GIRK4-Zielbindung beobachtet. Die Ergebnisse liefern erste Hinweise auf die klinische Anwendbarkeit dieses Ansatzes. Die Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffs als Option zur pharmakologischen Kardioversion bei Vorhofflimmern müssen nun in weiteren Studien untersucht werden.
Mit BAY 3670549 wird ein interessanter neuer Ansatz für die pharmakologische Kardioversion von Vorhofflimmern verfolgt. Die selektive Hemmung des vorwiegend atrial exprimierten GIRK4-Kaliumkanals könnte eine gezieltere Beeinflussung der atrialen Elektrophysiologie ermöglichen. Auch die selektive atriale Wirkung kann eine der Limitationen bisheriger Antiarrhythmika adressieren: das Risiko unerwünschter, insbesondere ventrikulärer proarrhythmischer Effekte. Dass in dieser ersten klinischen Untersuchung dosisabhängige pharmakodynamische Effekte ohne relevante QT-Verlängerungen beobachtet wurden, ist ein ermutigendes Signal.
Allerdings befinden wir uns noch in einem sehr frühen Stadium der klinischen Entwicklung. Die Studie wurde ausschließlich an gesunden Probandinnen und Probanden durchgeführt, sodass bislang weder Aussagen zur tatsächlichen Kardioversionseffektivität noch zur Sicherheit bei Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern möglich sind. Auch die dosisabhängigen Überempfindlichkeitsreaktionen durch Histaminfreisetzung bei etwa einem Drittel der Behandelten sowie die beobachteten Herzfrequenz- und Blutdruckanstiege müssen im Rahmen der weiteren Untersuchungen berücksichtigt werden.
Medikamentöse Konversionsstrategien haben sich bisher in der Praxis wenig durchgesetzt. Gerade im Kontext von Prozessoptimierungen und Ressourcenschonung kann aber eine Option, die keine Sedierung und keinen zusätzlichen apparativen Aufwand erfordert, besonders attraktiv werden. Die Effektivität und Sicherheit müssen aber selbstverständlich überzeugend bestätigt werden.
Dennoch ist dieser Ansatz aus rhythmologischer Sicht bemerkenswert. Während sich die interventionellen Möglichkeiten in der Rhythmologie in den vergangenen Jahren erheblich weiterentwickelt haben, sind echte und bahnbrechende pharmakologische Innovationen bisher vergleichsweise selten geblieben. BAY 3670549 eröffnet hier eine interessante und neue Perspektive. Entscheidend wird nun sein, ob sich die pharmakologische Rationale wirklich in eine rasche und zuverlässige Kardioversion bei gleichzeitig günstigem Sicherheitsprofil übersetzen lässt. Erst Studien an Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern werden zeigen, ob aus diesem vielversprechenden Wirkmechanismus tatsächlich eine neue therapeutische Option entstehen kann. Hierfür rekrutiert gerade die doppelblinde, placebokontrollierte randomisierte CARDIOVERT-Studie (NCT07625215), bei der die Effektivität, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik weiter untersucht wird.
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