Patientinnen und Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus weisen ein deutlich erhöhtes Risiko auf, um eine Herzinsuffizienz zu entwickeln - sowohl mit reduzierter (HFrEF) als auch mit erhaltener (HFpEF) systolischer Pumpfunktion.
Im Rahmen des diesjährigen ACC-Kongresses in Atlanta (USA) wurden die Ergebnisse der STEP-HFpEF-DM Studie3 vorgestellt. Die STEP-HFpEF-DM Studie war eine randomisierte, doppelblinde und Placebo-kontrollierte multizentrische Studie, in welcher 616 Patientinnen und Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30), Typ 2 Diabetes mellitus und symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II - IV) mit erhaltener Pumpfunktion (LVEF ≥ 45 %) mit weiteren Parametern für strukturelle Pathologien eingeschlossen wurden. Die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer wurden entweder auf Semaglutid 2,4 mg s.c. 1 x / Woche (mit schrittweiser Aufdosierung) oder auf Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt beinhaltete die Verbesserung der Lebensqualität (KCCQ-CSS: Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score) sowie die Gewichtsabnahme. In den sekundären Endpunkten wurden der 6-Minuten-Gehtest sowie u.a. ein hierarchischer kombinierter Endpunkt (Tod, Herzinsuffizienz-Ereignisse, Veränderung des KCCQ und Effekte auf den Inflammationsmarker hoch-sensitives C-reaktives Protein) untersucht.
Das Patientenkollektiv war im Mittel 69 Jahre alt, mit einem Frauenanteil von 44 % und der mediane BMI lag bei 37 kg/m2. 71 % der Patientinnen und Patienten waren im Stadium NYHA II, und das mediane NT-proBNP lag bei 490 pg/ml mit einer baseline LV-EF von 56 %. Die Patientinnen und Patienten nahmen zu 83 % Betablocker, zu je 81 % RAAS-Inhibitoren und Diuretika und zu je 33 % MRA und SGLT-2-Inhibitoren in der Dauermedikation ein.
Im primären Endpunkt zeigte sich ein signifikanter Unterschied bei der Lebensqualität (Anstieg des KCCQ-CSS um 13,7 Punkte unter Semaglutid vs. 6,4 Punkte bei Placebo; mittlere Differenz 7,3 Punkte; 95%-CI, 4,1–10,4; p < 0,001) sowie in der Gewichtsreduktion (−9.8 % unter Semaglutid und −3.4 % unter Placebo; mittlere Differenz −6.4 %; 95%-CI, −7.6 bis −5.2; p < 0,001) zugunsten von Semaglutid vs. Placebo nach 52 Wochen.
Auch in den sekundären Endpunkten zeigten sich signifikante Unterschiede zugunsten von Semaglutid von 14,3 m (95%-CI 3,7–24,9; p = 0,008) im 6-Minuten Gehtest, ein signifikanter Vorteil in der hierarchisch stratifizierten Win-Ratio von 1,58 (95%-CI 1,29–1,94, p < 0,001; umfassend den kombinierten Endpunkt bestehend aus Zeit bis zum Tod, Anzahl der Herzinsuffizienz-Ereignisse, Zeit bis zum ersten Herzinsuffizienz-Ereignis, Veränderung des KCCQ, Verbesserung im 6 Minuten-Gehtest um ≥ 30 m), sowie eine signifikante Reduktion von hsCRP um 33 % (95%-CI 0,55-0,80, p < 0,001). Weiterhin führte Semaglutid in einem explorativen Endpunkt zu einer stärkeren Reduktion von NT-proBNP als Placebo (Semaglutid: –23,2 %; Placebo: –4.6).
Im Rahmen der Sicherheitsendpunkte zeigten sich weniger schwerwiegende Ereignisse (adverse events) unter Semaglutid (17,7 %) als unter Placebo (28,8 %). Wie zu erwarten kam es unter Semaglutid zu vermehrten gastrointestinalen Nebenwirkungen (Semaglutid: 6,5% vs. Placebo: 2,9 %).
Im Vergleich zur STEP-HFpEF Studie (ein vergleichbares Patientenkollektiv ohne das Einschlußkriterium Typ-2 Diabetes mellitus) zeigte sich ein vergleichbarer Effekt auf die Lebensqualität jedoch ein geringerer Effekt auf die Gewichtsreduktion sowie die Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest.
Insgesamt verdeutlichen die Ergebnisse der STEP-HFpEF-DM- und der STEP-HFpEF Studie, dass Semaglutid nicht nur blutzuckersenkende Effekte aufweist und kardiovaskuläre Ereignisse bei Hochrisikopatientinnen und -patienten mit Diabetes oder Adipositas senkt, sondern auch in der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) bei begleitender Adipositas als neues Therapietarget identifiziert werden konnte (unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes). Die genauen Mechanismen sind noch unzureichend verstanden. Möglicherweise sind die günstigen Effekte von Semaglutid auf die Lebensqualität und Leistungsfähigkeit nicht alleine durch die Gewichtsreduktion zu erklären. Aktuell wird intensiv untersucht, ob direkte antiinflammatorische Effekte von Semaglutid den zugrundeliegenden Mechanismus darstellen könnte. Die nummerisch deutlich reduzierte Ereignisrate an Herzinsuffizienz-Ereignissen in beiden Studien (STEP-HFpEF-DM- und STEP-HFpEF) ist sehr vielversprechend, muss hier jedoch als Hypothesen-generierend gesehen werden, da keine ausreichende Power hierfür vorlag.
