Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist durch hohe Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin (LDL-C) gekennzeichnet und führt zu einem deutlich erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) und einen vorzeitigen Tod. Weltweit ist etwa einer von 250 Menschen betroffen. Im Gegensatz zu Erwachsenen, bei denen typische Anzeichen, wie eine familiäre Vorgeschichte oder Cholesterinablagerungen in der Haut oder Hornhaut auf eine FH hinweisen, bleiben Kinder meist klinisch unauffällig. Daher wird die FH-Diagnose im Kindesalter nur selten gestellt. Insbesondere eine genetische Diagnose ist jedoch für Therapieentscheidungen bei Kindern wichtig, da pathogene Varianten mit einer ungünstigen Langzeitprognose assoziiert sind.
Die VRONI-Studie untersuchte, ob das zweistufige FH-Screening aus LDL-C-Messungen und Gentests im Rahmen der kinderärztlichen Routine-Vorsorgeuntersuchungen effektiv in Deutschland eingesetzt werden kann.
Die VRONI-Studie ist ein Screening-Pilotprojekt zur Früherkennung FH bei Kindern, das von der Nationalen Herz-Allianz als fachübergreifendes Netzwerk in Deutschland für die Prävention und Früherkennung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gefördert wird. Kinderärztinnen und Kinderärzte konnten freiwillig Kinder und Jugendliche im Alter von 4,8 bis 14,9 Jahren in ein zweistufiges kombiniertes Screening einschließen, das eine LDL-C-Messung und bei Nachweis einer Hypercholesterinämie eine nachfolgende Genanalyse der gleichen Blutprobe umfasste.
Das FH-Screeningprogramm wurde im September 2020 in Bayern begonnen. Alle Kinderarzt-Praxen in Bayern (n=1.309) wurden zur freiwilligen Teilnahme an der Studie eingeladen und 480 Praxen (36 %) nahmen teil. Das FH-Screening erfolgte im Rahmen der Vorsorge-Untersuchungen (U9, U10 oder U11). Bei einer Serumkonzentration des LDL-C ≥3,36 mmol/l (≥130 mg/dl) wurde eine zusätzliche Genanalyse der gleichen Blutprobe durchgeführt. Dabei wurde sowohl ein Gen-Panel der 48 häufigsten FH-Mutationen als auch ein Next-Generation-Sequencing (NGS) eingesetzt.
Von September 2020 bis Oktober 2024 nahmen insgesamt 25.431 Kinder an der VRONI-Studie teil (48,4 % Mädchen, medianes Alter 9,1 Jahre). Die LDL-C-Spiegel folgten einer Normalverteilung mit einem Median von 2,28 mmol/l (88,1 mg/dl) und einer Range von 0,29–8,46 mmol/l (11,3–327,0 mg/dl). Bei 1.689 (6,6 %) der Kinder (53,8 % Mädchen, medianes Alter 9,8 Jahre) lag eine Hypercholesterinämie vor (LDL-C-Spiegel ≥3,36 mmol/l bzw. ≥130 mg/dl), so dass eine FH-Genanalyse erfolgte.
Mittels NGS wurden bei 283 von 1.670 Kindern (17 %) pathogene Genvarianten identifiziert, dagegen aber nur bei 157 Kindern durch das Gen-Panel. Somit konnte die NGS-basierte Sequenzierung 126 zusätzliche Fälle erkennen, was die Anzahl der identifizierten Fälle um 78 % erhöhte. Die diagnostizierten Fälle stiegen mit den LDL-C-Werten stark an: von 4,7 % bei 130-135 mg/dl bis auf 78,6 % bei ≥ 200 mg/dl. Bei Kindern mit LDL-C-Spiegeln oberhalb des 93. Perzentils (LDL-C ≥3,36 mmol/l bzw. ≥130 mg/dl) war die diagnostische Ausbeute mit 17 % etwa zehnmal höher im Vergleich zu 1,7 % der Erwachsenen oberhalb des 93. Perzentils (LDL-C ≥4,92 mmol/l bzw. ≥190 mg/dl).
Insgesamt war die Prävalenz von FH-Mutationen mit 1:90 deutlich höher gegenüber dem in der Literatur angegeben Wert mit 1:250. Die Rekrutierungsdaten zeigten, dass niedrige Rekrutierungsraten mit höheren Prävalenzraten assoziiert waren, d.h. Kinder mit klinischem Verdacht wurden häufiger eingeschlossen. Nach Adjustierung des Rekrutierungs-Bias und weiteren Faktoren wurde die Prävalenz auf etwa 1:163 geschätzt, was konsistent zu anderen europäischen Kohorten war, wie gnomAD (n=622.057; 1:165) und UK Biobank (n=48.741; 1:176).2
Die genetische Last der FH beschränkte sich ausschließlich auf LDLR und APOB. Von 23 untersuchten Genen fanden sich pathogene Varianten nur in diesen 2 Genen: LDLR bei 230 Kindern (81 %) und APOB bei 53 Kindern (19 %). Zudem wurde eine starke regionale Häufung einer einzelnen Mutation Iin Bayern beobachtet. Die sogenannte Founder-Mutation im LDLR-Gen (p.Asp266Glu) wurde bei 63 Kindern nachgewiesen und trat etwa 40-mal häufiger auf als im europäischen Durchschnitt.
Die VRONI-Studie lieferte erstmals umfangreiche Daten aus einem groß angelegten deutschen Screening für familiäre Hypercholesterinämie im Kindesalter. Das kombinierte Vorgehen aus LDL-C-Screening und genetischer Testung erwies sich als praktikabel und effektiv, wobei die NGS-Sequenzierung deutlich überlegen war gegenüber dem Gen-Panel. Die Prävalenz der FH könnte mit 1:160 höher liegen als bisher angenommen. Insgesamt unterstützt die VRONI-Studie das Screening im Rahmen von Routine-Vorsorgeuntersuchungen, um Kinder frühzeitig zu identifizieren und präventiv zu behandeln.
Die wichtige Studie von Frau Sanin und Kollegen zeigt, dass eine einzige Blutentnahme aus der Fingerkuppe (0,2 ml) ausreicht, um bei Kindern LDL-C zu bestimmen und bei erhöhten Werten (LDL-C >130 mg/dl bzw. 3.36 mmol/L) eine genetische Untersuchung vorzunehmen. Die VRONI-Studie liefert den Beweis, dass dieses zweistufige Konzept im Rahmen der Routineversorgung in Deutschland gut funktioniert.
Die Daten der Autoren zeigen eine Prävalenzrate der genetisch gesicherten FH von 1 in 163 (0,61 %). Je höher das LDL-C eines Kindes ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit eine monogene Variante zu identifizieren. Es ist wahrscheinlich – aber nicht bewiesen und noch in der Zukunft zu untersuchen - dass neben den Kindern mit monogener FH auch Träger einer ausgeprägten polygenen LDL-Hypercholesterinämie mit sehr hohen LDL-C-Serumkonzentrationen von einer LDL-C-Senkung profitieren. Zusätzlich finden sich pro identifiziertem Kind mit FH weitere Träger unter den Eltern und Geschwistern (reverses Familien-Screening). Die „number-needed-to-screen“ für FH im Kindesalter liegt damit dramatisch niedriger als für andere Screening-Programme, die in Deutschland von den Krankenkassen für andere Krankheiten bezahlt werden.
Das sehr hohe kardiovaskuläre Risiko von Menschen, die mit Familiärer Hypercholesterinämie leben, kann mit einer rechtzeitigen LDL-C-Senkung auf das Risiko der Normalbevölkerung gesenkt werden. Unsere Nachbarländer Slowenien und Luxemburg bieten daher allen Kindern ein FH Screening an. Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie hat sich für dieses Konzept u.a. im Rahmen der Diskussionen zu dem Gesundes Herz Gesetz eingesetzt. Die VRONI-Daten sind gesundheitspolitisch relevant und machen es noch schwerer zu beantworten, wieso wir den Betroffenen in Deutschland das Angebot einer rechtzeitigen Diagnose der FH und ihrer einfachen und Evidenz-basierten Therapie vorenthalten.
