Positive Langzeitdaten für den neuen PCSK9-Hemmer Lerodalcibep

In den beiden 52-wöchigen Phase-3-Studien LIBerate-CVD (900 Personen mit CVD) und LIBerate-HR (922 Personen mit sehr hohem oder hohem CVD-Risiko) senkte Lerodalcibep (300 mg sc in 1,2 ml, qm) den mittleren LDL-C-Spiegel um fast 60 %.^3,4 LIBerate-OLE ist die offene Verlängerungsstudie über weitere 72 Wochen. Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten aus den beiden Phase-3-Studien, die weiterhin Lerodalcibep erhielten oder von Placebo auf Lerodalcibep umgestellt wurden. Von 1.655 Patientinnen und Patienten, die LIBerate-CVD und LIBerate-HR abgeschlossen hatten, nahmen 1.486 (90 %) an LIBerate-OLE teil und wurden über weitere 72 Wochen mit Lerodalcibep (300 mg sc in 1,2 ml, q4w) behandelt. Als primärer Wirksamkeitsendpunkt wurde die LDL-C-Senkung nach 48 und 72 Wochen analysiert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Erreichen der derzeit empfohlenen LDL-C-Zielwerte, die Sicherheit und die Veränderungen anderer Lipidparameter, wie Lp(a) und ApoB.

Das Durchschnittsalter betrug 63,9 Jahre, 37 % waren weiblich, 67 % hatten eine CVD und 33 % ein hohes oder sehr hohes CVD-Risiko. 85,5 % nahmen gleichzeitig Statine und 18 % Ezetimib ein. Der mittlere LDL-C-Wert zur Baseline (vor Beginn der Phase-3-Studien) betrug 109 mg/dl.
In der offenen Verlängerung wurde der mittlere LDL-C-Wert um 61,8 % (Woche 48) und 63,6 % (Woche 72) gesenkt. Die Patientinnen und Patienten, die insgesamt über 124 Wochen mit Lerodalcibep behandelt wurden, wiesen eine konsistente mittlere LDL-C-Reduktion > 60 % auf.
93 % der Personen erreichten eine LDL-C-Reduktion ≥ 50 %, 90 % den LDL-C-Zielwert (< 70 mg/dl oder < 55 mg/dl) und 88 % beides. ApoB und Non-HDL-Cholesterin wurden jeweils um 45 % und 50,8 % (Woche 48) sowie um 44,9 % und 53 % (Woche 72) gesenkt. Die Lp(a)-Werte wurden im Median um 30 % (Woche 48) und 32,3 % (Woche 72) gesenkt. Lerodalcibep war gut verträglich und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Von 800 Patientinnen und Patienten mit HeFH aus insgesamt 5 Phase-3-Studien mit Lerodalcibep (u. a. LIBerate HeFH) nahmen 703 (88 %) an der offenen Verlängerung über weitere 72 Wochen teil. Das Ziel der Verlängerungsstudie war die Untersuchung der Langzeit-Wirksamkeit und-Verträglichkeit von Lerodalcibep über eine Dauer von 48 und 72 Wochen.

Das Durchschnittsalter betrug 53,8 Jahre, 47 % waren weiblich, 72 % hatten ein sehr hohes und 28 % ein hohes ASCVD-Risiko. Trotz der Behandlung mit Statinen (91 %) und mit Ezetimib (52 %) betrug der mittlere LDL-C-Wert vor Studienbeginn 144,9 mg/dl und der mittlere ApoB-Wert 119,9 mg/dl.
In der offenen Verlängerung wurden die LDL-C-Werte nach 48 und 72 Wochen jeweils um 49,4 % und 53 % gesenkt (mittlere LDL-C-Werte: 71,6 und 75,6 mg/dl). Der mittlere ApoB-Wert wurde um 36,1 % (36,6 %) gesenkt sowie der mediane Lp(a)-Wert um 23,2 % (26,7 %) nach jeweils 48 (72) Wochen. Mehr als 70 % der Personen erreichten nach 72 Wochen sowohl eine LDL-C-Reduktion ≥ 50 % als auch den LDL-C-Zielwert, unabhängig vom ASCVD-Risiko.
Als unerwünschte Ereignisse mit Zusammenhang zu Lerodalcibep traten bei einzelnen Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle auf, die überwiegend mild und vorübergehend waren.

Lerodalcibep senkte den LDL-C-Wert über mehr als 2 Jahre signifikant und anhaltend bei Patientinnen und Patienten mit CVD, einem hohen CVD-Risiko oder HeFH um 50-60% zusätzlich zu oralen Therapien. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert. Die Verträglichkeit war gut.

Für die Mehrheit der Patientinnen und Patienten in Deutschland ist eine optimale kardiovaskuläre Prävention noch nicht umgesetzt, insbesondere werden die alten ESC/EAS-LDL-Cholesterinzielwerte aus dem Jahr 2019 nicht ausreichend erreicht. Daher besteht Bedarf für weitere Strategien zur Verbesserung der LDL-C-Senkung. Der neuartige PCSK9-Hemmer Lerodalcibep, ein Fusionsprotein aus einem PCSK9-spezifischen Adnektin und humanem Serumalbumin, wird in monatlichen Abständen mit geringem Injektionsvolumen (1,2 ml) subkutan appliziert. Die Stabilität ist gut, eine gekühlte Lagerung ist nicht erforderlich.

Das bisherige Studienprogramm zeigt eine LDL-C Senkung um ca. 60% zusätzlich zu oralen Therapien, d.h. mindestens auf dem Niveau der verfügbaren PCSK9-Hemmer. Die aktuell beim AHA-Kongress vorgestellten Langzeit-Beobachtungen zeigen eine konstante LDL-C Senkung über die Beobachtungszeit, d.h. es besteht kein Hinweis auf klinische relevante anti-drug Antikörper oder andere pharmakologische Probleme. Weiterhin zeigen die Daten ein Sicherheitsprofil auf Placebo-Niveau bei guter Verträglichkeit. Die Daten stimmen zuversichtlich bzgl. weiterer Optionen und einer perspektivisch besseren Verfügbarkeit für eine potente LDL-C Senkung.

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