Die nicht-obstruktive HCM ist trotz fehlender relevanter linksventrikulärer Ausflusstraktobstruktion häufig mit erheblicher Belastungsintoleranz und Symptomatik verbunden. Spezifisch zugelassene Therapieoptionen fehlen bislang. Aficamten ist ein reversibler kardialer Myosin-Inhibitor, dessen pharmakologische Eigenschaften eine rasche Titration und Dosisanpassung ermöglichen.
ACACIA-HCM war eine internationale, doppelblinde Phase-3-Studie an 182 Zentren. 517 Erwachsene mit symptomatischer nHCM wurden 1:1 zu Aficamten (n=258) oder Placebo (n=259) randomisiert und bis zu 72 Wochen behandelt. Einschlusskriterien waren NYHA-Klasse II–III, KCCQ-CSS ≤85, LVEF ≥60 %, NT-proBNP ≥300 pg/ml, ein LVOT-Gradient in Ruhe <30 mmHg und unter Valsalva <50 mmHg. Aficamten wurde mit 5–20 mg dosiert und anhand wiederholter echokardiographischer LVEF-Kontrollen titriert.
Ko-primäre Endpunkte waren die Veränderungen von KCCQ-CSS und pVO₂ von Baseline bis Woche 36. Das mittlere Alter betrug 55 Jahre, 54 % waren Frauen, die mittlere LVEF lag bei 68 %.
Beide primären Endpunkte wurden erreicht. Nach 36 Wochen verbesserte sich der KCCQ-CSS unter Aficamten um 11,4 Punkte gegenüber 8,4 Punkten unter Placebo (p=0,02). Unterschiede zeigten sich bereits ab Woche 12 und hielten im weiteren Verlauf an. Nach Therapieende kam es zu einer deutlichen Rückkehr der Symptome.
Auch die objektive Leistungsfähigkeit verbesserte sich signifikant: Die pVO₂ nahm unter Aficamten um 0,64 ml/kg/min zu, unter Placebo blieb sie nahezu unverändert (−0,03 ml/kg/min). Die Least-Squares-Mean-Differenz betrug 0,67 ml/kg/min (p=0,003).
Aficamten verbesserte zudem NYHA-Funktionsklasse, Belastungs-Z-Score und NT-proBNP. Für die NYHA-Klasse betrug die Common Rate Difference in Woche 36 14,1 Prozentpunkte zugunsten von Aficamten (p<0,001). Damit zeigte sich ein konsistenter Effekt über patientenberichtete, funktionelle und biomarkerbasierte Endpunkte.
Eine LVEF <50 % trat bei 10,5 % unter Aficamten gegenüber 0,8 % unter Placebo auf und konnte überwiegend durch Dosisreduktion kontrolliert werden. Schwere Herzinsuffizienzereignisse wurden bei 4,7 % versus 1,2 % berichtet. Unter Aficamten traten diese während der Titrationsphase bzw. vor Woche 12 auf und sprachen meist auf eine kurzfristige diuretische Therapie an. Nur zwei Patienten (0,8 %) hatten gleichzeitig eine LVEF <50 % und ein schwerwiegendes Herzinsuffizienzereignis.
ACACIA-HCM zeigt erstmals in einer Phase-3-Studie, dass Aficamten bei symptomatischer nHCM sowohl den patientenberichteten Gesundheitsstatus als auch die objektive körperliche Leistungsfähigkeit verbessert. Die Effekte auf NYHA-Klasse und NT-proBNP unterstützen die Konsistenz des Wirksamkeitssignals.
Die passageren LVEF-Reduktionen unterstreichen zugleich die Bedeutung einer kontrollierten Dosistitration und eines strukturierten echokardiographischen Monitorings. Patientenselektion, Dosismanagement und Sicherheitsmonitoring werden für die klinische Implementierung entscheidend sein.
ACACIA-HCM ist für mich eine sehr erfreuliche und klinisch relevante positive Studie. Erstmals zeigt eine große Phase-3-Studie bei symptomatischer nicht-obstruktiver HCM konsistente Verbesserungen von Gesundheitsstatus, objektiver Belastbarkeit, NYHA-Klasse und NT-proBNP und eröffnet damit eine wichtige neue therapeutische Perspektive.
Von besonderer Bedeutung für die klinische Anwendung wird das Dosismanagement sein. Eine LVEF <50 % trat unter Aficamten bei 10,5 % der Patientinnen und Patienten auf; Herzinsuffizienzereignisse wurden insbesondere während der frühen Titrationsphase beobachtet. Aufgrund des Wirkmechanismus eines kardialen Myosin-Inhibitors sind solche Ereignisse nicht völlig unerwartet.
Entscheidend sind daher engmaschige echokardiographische Kontrollen insbesondere während der Titrationsphase. Ein frühzeitig erkannter LVEF-Abfall ermöglicht eine rechtzeitige Dosisanpassung und kann helfen, klinisch manifeste Herzinsuffizienzereignisse zu vermeiden. Dass die Mehrzahl der LVEF-Abfälle durch Dosisreduktion beherrscht werden konnte, ist dabei ein wichtiges und beruhigendes Signal.
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