Die ATTR-CM ist eine progressive Erkrankung infolge kardialer Ablagerung fehlgefalteter TTR-Fibrillen und geht mit zunehmender Herzinsuffizienz, eingeschränkter Leistungsfähigkeit und erhöhter Mortalität einher. Trotz verfügbarer TTR-Stabilisatoren und Silencer-Therapien bleibt das Residualrisiko hoch. Eplontersen ist ein GalNAc-konjugiertes Antisense-Oligonukleotid, das hepatische TTR-mRNA abbaut und dadurch die Produktion von Wildtyp- und Variant-TTR reduziert.
CARDIO-TTRansform war eine internationale, doppelblinde, randomisierte Phase-3-Studie an 130 Zentren in 20 Ländern. Primärer Endpunkt war die kumulative Kombination aus kardiovaskulärem Tod und rezidivierenden kardiovaskulären Ereignissen bis Woche 140. Hierzu gehörten unter anderem Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen bzw. dringliche Herzinsuffizienzbehandlungen, Myokardinfarkt, Schlaganfall, TIA und Arrhythmieereignisse. Hierarchisch getestete sekundäre Endpunkte umfassten 6-Minuten-Gehstrecke, KCCQ-OS, rezidivierende kardiovaskuläre Ereignisse sowie Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität.
Insgesamt erhielten 1.432 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM im Verhältnis 1:1 Eplontersen 45 mg subkutan alle 4 Wochen (n=715) oder Placebo (n=717), jeweils zusätzlich zur Standardtherapie, über 140 Wochen. TTR-Stabilisatoren waren als Begleittherapie erlaubt. Die Population war im Mittel 76,4 Jahre alt, 90,6 % waren Männer und 14,7 % hatten eine TTR-Variante. 17,0 % befanden sich in NYHA-Klasse III. Die mittlere 6-Minuten-Gehstrecke lag bei etwa 350 m, der KCCQ-OS bei rund 73 Punkten. Besonders relevant für die Interpretation ist, dass 57,2 % bereits bei Randomisierung einen TTR-Stabilisator erhielten, überwiegend Tafamidis.
Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht. Bis Woche 140 traten unter Eplontersen 381 primäre Endpunktereignisse bei 210 Patienten (29,4 %) gegenüber 392 Ereignissen bei 231 Patienten (32,2 %) unter Placebo auf. Die Rate Ratio betrug 0,89 (95%KI [0,73–1,09]; p=0,28). Kardiovaskulär verstarben 74 Patienten unter Eplontersen und 70 unter Placebo; auch die Zahl kardiovaskulärer klinischer Ereignisse unterschied sich mit 307 versus 322 nicht relevant.
Bei den funktionellen Endpunkten zeigte sich dagegen eine geringere Verschlechterung unter Eplontersen. Nach 140 Wochen nahm die 6-Minuten-Gehstrecke um 27,5 m gegenüber 47,3 m unter Placebo ab; die Least-Squares-Mean-Differenz betrug 19,7 m (95%KI [9,9–29,6]). Der KCCQ-OS verschlechterte sich um 5,4 versus 9,4 Punkte, entsprechend einer Differenz von 4,0 Punkten (95%KI [2,0–6,0]). Aufgrund des nicht erreichten primären Endpunkts sind diese Ergebnisse innerhalb der hierarchischen Teststrategie jedoch nicht als konfirmatorisch zu interpretieren.
Besonders interessant war die Analyse nach TTR-Stabilisator-Therapie zu Studienbeginn. Ohne Stabilisator betrug die Rate Ratio für den primären Endpunkt unter Eplontersen 0,71 (95%KI [0,54–0,93]), während sie mit Stabilisator 1,14 (95%KI [0,85–1,53]) betrug. Der p-Wert für die Interaktion lag bei 0,017. Auch eine Interaktion mit dem NAC-Stadium wurde beobachtet (p=0,010), wobei der stärkste Effekt im Stadium I vorlag (RR 0,63; 95%KI [0,47–0,84]). Die entsprechende Forest-Plot-Darstellung unterstreicht die Heterogenität des Behandlungseffekts.
Eplontersen führte erwartungsgemäß zu einer raschen, ausgeprägten und anhaltenden Suppression des Serum-TTR. Das Sicherheitsprofil war insgesamt vergleichbar: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 57,8 % unter Eplontersen und 59,4 % unter Placebo auf; Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse bei 6,4 % beziehungsweise 7,4 %.
CARDIO-TTRansform erreichte den primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und rezidivierenden kardiovaskulären Ereignissen nicht (RR 0,89; 95%KI [0,73–1,09]; p=0,28). Unter Eplontersen zeigte sich jedoch eine geringere Verschlechterung von 6-Minuten-Gehstrecke und KCCQ-OS. Eplontersen führte zu einer ausgeprägten und anhaltenden TTR-Suppression und war insgesamt gut verträglich.
CARDIO-TTRansform ist in der Gesamtpopulation eine negative Studie, da trotz ausgeprägter TTR-Suppression keine signifikante Reduktion des primären klinischen Endpunkts erreicht wurde. Besonders interessant ist jedoch die Heterogenität des Therapieeffekts: Ohne TTR-Stabilisator zu Studienbeginn zeigte sich ein nominal signifikanter Vorteil von Eplontersen (RR 0,71), unter bestehender Stabilisatortherapie dagegen kein zusätzlicher Nutzen (RR 1,14; p für Interaktion=0,017).
Auch das Krankheitsstadium scheint relevant: Im NAC-Stadium I zeigte sich ein deutlicher Effekt (RR 0,63), während dieser in den Stadien II und III nicht mehr erkennbar war (p für Interaktion=0,010). Damit verstärkt CARDIO-TTRansform ein bereits aus anderen ATTR-CM-Studien bekanntes Signal, dass frühere Krankheitsstadien und die Vortherapie den beobachteten Therapieeffekt beeinflussen können. Auch HELIOS-B untersuchte Vutrisiran explizit in der Gesamt- und Monotherapiepopulation und zeigte numerisch einen stärkeren Effekt ohne Tafamidis-Vortherapie (HR 0,67 versus 0,72 insgesamt), allerdings ohne ein vergleichbares Interaktionssignal wie in CARDIO-TTRansform.
Für mich wirft die Studie daher vor allem zwei wichtige Fragen auf: Wie früh sollten wir mit einem TTR-Silencer beginnen, und ist überhaupt ein zusätzlicher Nutzen durch die Kombination mit einem bereits etablierten TTR-Stabilisator vorhanden? Die vorliegenden Subgruppenanalysen sind hier hypothesengenerierend und erlauben keine definitive Antwort – insbesondere, weil die Stabilisatortherapie nicht randomisiert war.
