TRANSFORM-HTN (NCT05968430) ist eine offene Verlängerungsstudie der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie LAUNCH-HTN, die zuvor die Wirkung von Lorundrostat über 12 Wochen untersucht hatte. In LAUNCH-HTN waren Patientinnen und Patienten mit Hypertonie eingeschlossen worden, deren Blutdruck trotz einer Therapie mit 2–5 Antihypertensiva, einschließlich eines Diuretikums, nicht ausreichend eingestellt war. Personen mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder erhöhten Kaliumwerten >5,0 mmol/l waren ausgeschlossen.2
Von den 808 mit Lorundrostat behandelten Personen wechselten 632 (78 %) in die offene Verlängerungsphase. Die bisherige antihypertensive Begleitmedikation wurde fortgeführt und Lorundrostat überwiegend in einer Dosierung von 50 mg täglich verabreicht. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre, 46 % waren Frauen. Etwa 59 % der Personen erhielten mindestens 3 weitere Antihypertensiva (resistente Hypertonie), 41 % erhielten 2 weitere Antihypertensiva (unkontrollierte Hypertonie).
Der mittlere systolische Praxisblutdruck lag zu Beginn der LAUNCH-HTN-Studie bei etwa 148 mmHg. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des systolischen Praxisblutdrucks gegenüber dem Ausgangswert der LAUNCH-HTN-Studie nach insgesamt 48 Wochen. Die Wirksamkeitsanalyse umfasste 504 Personen; Teilnehmende, die im Rahmen einer 4-wöchigen randomisierten Therapieunterbrechung vorübergehend Placebo erhalten hatten, wurden ausgeschlossen.
Nach 48 Wochen betrug die mittlere systolische Blutdrucksenkung 17,8 mmHg (95%KI [−19,6; −16,0]; p<0,0001). Die bereits während der ersten 12 Wochen erreichte Blutdrucksenkung blieb im weiteren Verlauf praktisch unverändert erhalten. 56 % der Personen erreichten einen systolischen Blutdruck <130 mmHg, wobei sich vergleichbare Ergebnisse bei unkontrollierter und resistenter Hypertonie zeigten. Auch die hormonellen Veränderungen waren über den gesamten Beobachtungszeitraum stabil. Nach 48 Wochen war die Aldosteronkonzentration gegenüber dem Ausgangswert um 54,8 % und der Aldosteron-Renin-Quotient um 79,8 % reduziert, während die Plasmareninaktivität um 123,9 % zunahm.
Während der 36-wöchigen offenen Verlängerungsphase traten bei 65,3 % der Personen unerwünschte Ereignisse auf, überwiegend leichter oder moderater Ausprägung. Bei 5,9 % führten unerwünschte Ereignisse zum Absetzen der Studienmedikation. Symptomatische Hypotonien wurden bei 2,1 % berichtet. Wie bei einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu erwarten, kam es initial zu einem leichten Abfall der eGFR und einem Anstieg des Serumkaliums, der v. a. in den ersten 2 Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Beide Parameter blieben im weiteren Verlauf stabil. Eine Hyperkaliämie erforderte bei 5,1 % eine Dosisanpassung oder Therapieunterbrechung bzw. -beendigung. Eine bestätigte Hyperkaliämie >6,0 mmol/l trat bei 2,5 % auf. Neue relevante Sicherheitssignale ergaben sich nicht.
Eine inadäquat hohe Aldosteronaktivität spielt nicht nur beim klassischen primären Hyperaldosteronismus, sondern auch bei einem relevanten Anteil der Patientinnen und Patienten mit essenzieller und insbesondere resistenter Hypertonie eine wichtige pathogenetische Rolle. Während Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten wie Spironolacton die Aldosteronwirkung am Rezeptor blockieren, greifen Aldosteronsynthase-Inhibitoren direkt in die Hormonproduktion ein und könnten auch Rezeptor-unabhängigen Effekten des Aldosterons engegenwirken. Damit steht erstmals seit längerer Zeit eine neue Wirkstoffklasse mit einem eigenständigen Wirkmechanismus für die Hypertonietherapie zur Verfügung.
Die in TRANSFORM-HTN beobachtete mittlere systolische Reduktion um knapp 18 mmHg nach 48 Wochen ist klinisch relevant, zumal es sich um Personen handelte, deren Blutdruck trotz bestehender Kombinationstherapie nicht ausreichend kontrolliert war. Dass mehr als die Hälfte der Patientinnen und Patienten einen systolischen Zielwert <130 mmHg erreichte, unterstreicht das therapeutische Potenzial. Die Ergebnisse sind gut mit den Daten des zweiten weit fortgeschrittenen Aldosteronsynthase-Inhibitors Baxdrostat vergleichbar, dessen Zulassung in Europa Anfang bis Mitte 2027 erwartet wird. Damit liegen mittlerweile für zwei unterschiedliche Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse konsistente positive Daten vor.
Bei der Interpretation der Langzeitdaten müssen einige Einschränkungen berücksichtigt werden. TRANSFORM-HTN war eine offene Verlängerungsstudie ohne Placebokontrolle. Die berichtete Blutdrucksenkung um 17,8 mmHg entspricht daher nicht dem isolierten pharmakologischen Effekt von Lorundrostat. Zudem wurden ausschließlich Patientinnen und Patienten untersucht, die bereits die vorangegangene Studie mit Lorundrostat abgeschlossen hatten und anschließend in die Verlängerungsstudie wechselten. Ein gewisser Selektionseffekt zugunsten von Personen mit guter Wirksamkeit und Verträglichkeit ist somit nicht auszuschließen. Bislang fehlen auch direkte Vergleichsstudien mit Spironolacton, das bei resistenter Hypertonie eine etablierte und kostengünstige Therapieoption darstellt.
Die Häufigkeit relevanter Hyperkaliämien erscheint insgesamt akzeptabel, allerdings waren Personen mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion oder bereits erhöhten Kaliumwerten weitgehend ausgeschlossen. Die bisherigen Daten sprechen dafür, dass unter Aldosteronsynthase-Inhibitoren ähnliche Kontrollen der Nierenfunktion und des Serumkaliums erforderlich sein werden wie unter Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten und das Nebenwirkungsprofil vergleichbar sein könnte – mit Ausnahme der unter Aldosteronsynthase-Inhibitoren nicht auftretenden Gynäkomastie.
Eine weitere wichtige Frage ist, ob die Aldosteronsynthase-Inhibition über die reine Blutdrucksenkung hinaus einen zusätzlichen kardiorenalen Nutzen bietet. Aldosteron besitzt profibrotische und proinflammatorische Wirkungen an Herz, Nieren und Gefäßen, sodass ein solcher Effekt pathophysiologisch plausibel erscheint. Ob sich daraus tatsächlich eine Reduktion kardiovaskulärer oder renaler Ereignisse ergibt, muss jedoch erst in entsprechenden Endpunktstudien gezeigt werden.
Mein Fazit: Mit den Aldosteronsynthase-Inhibitoren zeichnet sich eine neue, hochwirksame Therapieoption für Patientinnen und Patienten mit unzureichend kontrollierter Hypertonie ab. Entscheidend wird nun sein, ob sich neben der überzeugenden Blutdrucksenkung auch ein zusätzlicher kardiorenaler Nutzen belegen lässt und ob Vorteile gegenüber etablierten Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten nachgewiesen werden können.
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