Neue Wirkstoffe und Gentherapien zur Lipidsenkung

ANGPLT3 (Angiopoietin-like Protein 3) blockiert die Enzyme Lipoproteinlipase und endotheliale Lipase, die Triglyzeride und Cholesterin abbauen. Ein vielversprechender Ansatz für die Lipidsenkung ist daher die Hemmung von ANGPLT3. Mehrere gegen ANGPLT3 gerichtete Wirkstoffe sind derzeit in der Entwicklung, darunter die siRNA, Solbinsiran (PROLONG-ANG3) und Zodasiran (ARCHES-2) sowie der ANGPTL3-Antikörper Rivocibart (SHR-1918). Zugelassen ist bisher bereits der ANGPLT3-Antikörper Evinacumab zur Cholesterin-Senkung bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH).

In der Late-Breaking Session wurden 3 neue Therapien zur LDL-C-Senkung (Rivocibart, CTX310 und NGGT006) sowie eine innovative siRNA mit langanhaltender Wirksamkeit zur Lp(a)-Senkung präsentiert.

Rivocibart (SHR-1918) ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper gegen ANGPLT3, der zuvor in einer Phase-1-Studie positive Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit gebracht hatte.

Studiendesign: In der placebokontrollierten Phase-2-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivocibart bei 54 Personen mit HoFH untersucht. Rivocibart (600 mg, s.c.) oder Placebo wurde in der verblindeten Phase alle 4 Wochen über 12 Wochen verabreicht. Anschließend erhielten alle eingeschlossenen Personen Rivocibart (600 mg, s.c.) über weitere 12 Wochen. Als primärer Endpunkt wurden die prozentuale Änderung der mittleren LDL-C-Spiegel von Baseline bis Woche 16 untersucht.

Ergebnisse: Der mittlere LDL-C-Wert zur Baseline betrug 11,8 mmol/l in der Rivocibart- und 10,7 mmol/l in der Placebo-Gruppe. In Woche 16 wurde der LDL-C-Spiegel in der Verum-Gruppe um 58,8 % gesenkt und dagegen in der Placebo-Gruppe um 5,5 % erhöht. 83,3 % der Personen der Rivocibart-Gruppe erreichten das LDL-C-Ziel an Woche 12. Die LDL-C-senkende Wirksamkeit war für alle untersuchte Subgruppen unabhängig von Alter, HoFH-Genotyp, ASCVD-Risiko und Anwendung von PCSK9-Hemmern konsistent. Auch andere Lipide wurden durch Rivocibart bis Woche 12 gesenkt, wie Triglyceride um 50 %, HDL-C um 28 %, Apolipoprotein B um 48 %. Insgesamt trat bei 22 Personen (61 %) mindestens 1 behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) auf. TEAE waren meist mild ausgeprägt und führten nicht zum Studienabbruch. Eine Reaktion an der Injektionsstelle trat bei 4 Personen (11,1 %) der Verum- und bei 2 Personen (11,1 %) der Placebo-Gruppe auf. 

Fazit: Der ANGPLT3-Antikörper Rivocibart (q4w, s.c.) senkte die LDL-C-Spiegel um 59 % über 16 Woche bei Personen mit HoFH und zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil.

CTX310 ist eine auf CRISPR-Cas9-basierende Gentherapie, die ebenfalls auf ANGPLT3 abzielt. Der in Lipid-Nanopartikeln verkapselte Wirkstoff, der als einmalige Infusion verabreicht wird, bewirkte in einer Phase-1-Studie zuvor eine Lipidsenkung (LDL-C und Triglyceride) um jeweils ca. 50 %. 

Studiendesign: In der offenen multizentrischen Phase-1-Studie wurde CTX310 erstmalig bei Menschen mit therapierefraktärer Dyslipidämie untersucht. Nach einmaliger Infusion des Wirkstoffs (über 1-4,5 h) in einer Nanopartikel-Formulierung in 5 Dosierungen (0,1 mg/kg; 0,3 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg und 0,8 mg/kg) wurden unerwünschte Ereignisse und dosislimitierende Toxizitäten über das Follow-up von 12 Monaten als primärer Endpunkt erfasst. Als sekundäre Endpunkte wurden u.a. die prozentuale Senkung von LDL-C und ANGPTL3 über 12 Monate untersucht.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 15 Personen (medianes Alter 53 Jahre, 13 Männer,) eingeschlossen, darunter 6 mit homozygoter oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, 2 mit erhöhten Triglycerid-Spiegeln und 6 mit gemischter Dyslipidämie unter maximal verträglicher medikamentöser Therapie. Der mediane LDL-C-Spiegel betrug 4,0 mmol/l und der mediane Triglyceridspiegel 2,17 mmol/l.  Für die Dosierungsgruppen 0,1 mg/kg (n=3); 0,3 mg/kg (n=3); 0,6 mg/kg (n=3); 0,7 mg/kg (n=2) und  0,8 mg/kg (n=4) betrug die mittlere prozentuale Senkung nach 12 Monaten der Lipidspiegel jeweils:

• ANGPTL3-Spiegel: -13,4 %; -35,2 %, -62,8 %, -78,7 % und -78,6 %
• LDL-C-Spiegel -12,8 %; 16,1 %; -2,7 %; -9,0 % und -52,5 %
• Triglycerid-Spiegel: 30,3; -12,9 %; -51,4 %; +18,8 % und -47,8 %

Die Lipidsenkung trat bereits nach 1 bis 2 Monaten ein und blieb über die restliche Zeit stabil. Das Sicherheitsprofil war insgesamt günstig: Es wurde kein behandlungsbedingtes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis beobachtet und insgesamt traten 7 unerwünschte Ereignisse auf, die vermutlich auf CTX310 zurückzuführen waren, darunter 1 Fall einer allergischen lokalen Reaktion, 3 Fälle von infusionsbedingten Reaktionen und ein Fall von vorübergehend erhöhten Leberwerten.

Fazit: Die Gentherapie mit CTX310 zeigte in der höchsten Dosierung von 0,8 mg/kg eine langanhaltende Wirksamkeit über 12 Monate und senkte die mittleren LDL-C- und Triglycerid-Spiegel um jeweils rund 50 % bei einem günstigen Sicherheitsprofil. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken entdeckt. Eine Phase-1b-Studie mit der Dosierung von 0,8 mg/kg läuft derzeit. 

NGGT006 ist ein auf einem rekombinanten Adeno-Assoziierten Virus (AAV) basierender Vektor, der eine codonoptimierte LDLR-cDNA enthält. Der Wirkstoff wurde für Personen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) entwickelt, die eine Mutation im LDL-Rezeptor-Gen (LDLR) aufweisen.

Studiendesign: In die Phase-1-Studie wurden 10 Personen mit HoFH eingeschlossen, die genetisch bestätigte Mutationen in 2 Allelen des LDL-Rezeptor-Gens (LDLR) aufwiesen. Es wurden 3 unterschiedliche Dosierungen eingesetzt. Als primäre Endpunkte wurden die LDL-C-Senkung und die Sicherheit über einen Zeitraum von 52 Wochen nach einmaliger intravenöser Verabreichung untersucht. 

Ergebnisse: Die eingeschlossenen Personen waren zwischen 29 und 38 Jahre alt (6 Männer und 4 Frauen). Der Baseline-LDL-C-Wert lag zwischen 7 bis 13,2 mmol/l. Die Behandlung mit NGGT006 war gut verträglich und es traten keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. In der mittleren und hohen Dosis-Gruppe wurde eine mittlere LDL-C-Senkung zwischen 57 % bis 89 % erreicht (wöchentliche Messungen bis Woche 52).

Fazit: Die Behandlung mit NGGT006 bewirkte eine anhaltende LDL-C-Senkung um bis zu 90 % über 52 Wochen und war gut verträglich bei Personen mit HoFH und bestätigter LDLR-Mutation.

Die siRNA Kylo-11 vermindert die Synthese von Lp(a). Im Gegensatz zu den siRNA-Konkurrenten Olpasiran, Lepodisiran und Zerlasiran, die alle 12 Wochen oder alle 24 Wochen subkutan verabreicht werden, weist Kylo-11 eine extrem lange Wirksamkeit auf, die eine einmal jährliche Verbareichung ermöglichen soll. Eine spezielle Verabreichungstechnologie vermindert den Abbau der siRNA, wodurch eine langfristige Stabilität erreicht wird.

Studiendesign: In der placebokontrollierten Phase-1-Studie wurde die siRNA Kylo-11 erstmals beim Menschen angewendet. 70 gesunde Probanden mit erhöhten Lp(a)-Spiegeln (75-200 nmol/l) erhielten den Wirkstoff in 6 unterschiedlichen Dosierungen oder Placebo. Bei Teilnehmenden mit einem Lp(a)-Spiegel von 75–200 nmol/l wurden aufsteigende Dosierungen einschließlich 9 mg, 30 mg, 75 mg, 225 mg, 450 mg und 600 mg (Kohorten 1–6) verabreicht; die Dosis von 225 mg Kylo-11 wurde zusätzlich bei Teilnehmenden mit einem Lp(a)-Spiegel >200 nmol/l in Kohorte 7 untersucht. Nach einmaliger subkutaner Verabreichung wurden unerwünschte Ereignisse bis Woche 24 als primärer Endpunkt und u.a. die Änderungen des Lp(a)-Spiegels über 48 Wochen als sekundäre Endpunkte erfasst. 

Ergebnisse: Die medianen prozentualen Änderungen der Lp(a)-Spiegel betrugen in Woche 48 in den Kohorten 1 bis 7: -53,2 %, -77,6 %, -89,3 %, -94,6 %, -96,3 %, -97 % und -96 %. In der Kohorte 7 wurde eine absolute Senkung um 207 nmol/l erreicht. Die Lp(a)-Senkung trat schnell ein (bis zum Tag 30) und blieb bis zum Ende der Beobachtungsdauer aufrecht erhalten. Kylo-11 wurde von allen Teilnehmenden gut vertragen. Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) waren leicht ausgeprägt (Schweregrad 1–2). Es traten keine schwerwiegenden TEAE, keine TEAE, die zum Abbruch der Studie führten, und keine Reaktionen an der Injektionsstelle auf. 

Fazit: Nach einmaliger subkutaner Verabreichung bewirkte Kylo-11 nach 48 Wochen eine über 90 %ige Lp(a)-Senkung (in den Dosierungsgruppen ab 75 mg) und war gut verträglich. 

Die auf dem ESC-Kongress 2026 präsentierten Daten stellen wichtige erste Schritte für den wissenschaftlich faszinierenden Übergang von einer symptomatischen, chronischen Lipidtherapie hin zu zielgerichteten, langanhaltenden und potenziell kurativen Behandlungsansätzen dar. Dies wird durch neue Technologien in der Lipidologie ermöglicht. Moderne Plattformen wie CRISPR-Cas9-Geneditierung, AAV-basierte Gentherapien und extrem langwirksame siRNAs ergänzen die klassische Pharmakotherapie durch präzise, genetische Interventionen.

Die vorgestellten Studien zeigen Fortschritte bei den genetisch bedingten und schwer therapierbaren Dyslipidämien:

• ANGPTL3-Inhibition: Der Antikörper Rivocibart zeigt bei der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH) eine LDL-C-Senkung um fast 60 % und untermauert den Stellenwert dieses Targets.
• Gentherapie & CRISPR-Cas: Die Ansätze mit CTX310 (CRISPR-Cas9 gegen ANGPTL3) und NGGT006 (AAV-basierter LDLR-Genersatz) eröffnen eine neue Dimension. Eine einmalige Infusion, die zu einer dauerhaften Lipidsenkung führt, könnte das Problem der langfristigen Adhärenz bei Hochrisikopatienten revolutionieren. Die Wirkung blieb über ein Jahr stabil bleibt und das Sicherheitsprofil in diesen sehr frühen Studien stellte sich günstig dar.
• Lp(a)-Senkung: Die siRNA Kylo-11 zeigte eine fast vollständige Lp(a)-Suppression (bis zu 97 %), deren Kinetik ein einmal jährliches Dosierungsintervall realistisch erscheinen lässt. 

Fazit: Auch wenn es sich hier noch um sehr frühe Phase-1/2-Daten an ganz kleinen Kollektiven handelt, ist die Richtung klar: Die Lipidologie bewegt sich weiter in Richtung personalisierter genetischer Medizin. Insbesondere für Patientinnen und Patienten mit extremem kardiovaskulären Risiko und refraktären Verläufen sind dies vielversprechende Perspektiven.

• Beitrag: Solbinsiran und SHR-1918 (31.03.2025)
• Beitrag: CTX310 (09.11.2025)
• Beitrag: Übersicht der Studien 2025 (30.12.2025)

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