Biomarker bei Herzrhythmusstörungen

Herzrhythmusstörungen entstehen auf dem Boden unterschiedlicher struktureller und funktioneller Veränderungen. Zwei Personen mit demselben elektrokardiographischen Befund können sich hinsichtlich des zugrunde liegenden Substrats, ihrer Begleiterkrankungen und ihrer Prognose erheblich unterscheiden. Biomarker sollen diese Unterschiede messbar machen und eine präzisere Einschätzung des individuellen Risikos ermöglichen. In der Elektrophysiologie ist dabei zwischen der Vorhersage eines Ereignisses und der Auswahl einer wirksamen Behandlung zu unterscheiden: Ein mit Komplikationen assoziierter Laborwert identifiziert nicht zwangsläufig Patientinnen und Patienten mit einem besonders großen Nutzen einer bestimmten Therapie.

Ein geeigneter Biomarker sollte analytisch zuverlässig und unter Alltagsbedingungen reproduzierbar messbar sein. Seine Konzentration sollte einen nachvollziehbaren Bezug zum untersuchten Krankheitsprozess besitzen und zusätzliche Information über etablierte klinische Befunde hinaus liefern. Für die Anwendung sind ferner Verfügbarkeit, Kosten und die Zeit bis zum Ergebnis relevant. Die prognostische Relevanz kann in Kombination mit klinischen Informationen wesentlich steigern und zur individuellen Risikoprädiktion beitragen.²

BNP und NT-proBNP spiegeln die hämodynamische Belastung des Herzens wider. In der Rhythmologie ist ihre prognostische Aussage jedoch kontextabhängig: Ein erhöhter Wert kann eine atriale Belastung ebenso begleiten wie eine relevante ventrikuläre Funktionsstörung. Bei Vorhofflimmern (VHF) gehen natriuretische Peptide in biomarkerbasierte Schlaganfallmodelle ein.³ Bei struktureller Herzerkrankung liefern sie zusätzliche Information zum individuellen Risiko für den plötzlichen Herztod und sind in den amerikanischen Leitlinien (AHA/ACC/HRS 2017) als Klasse IIa LOC B-R empfohlen.⁴ Für die Interpretation müssen unter anderem Nierenfunktion, Alter, Adipositas und der Rhythmus zum Zeitpunkt der Blutentnahme berücksichtigt werden. Hochsensitives kardiales Troponin erfasst myokardiale Schädigung und besitzt auch außerhalb des akuten Koronarsyndroms prognostische Bedeutung. Bei Vorhofflimmern ist es Bestandteil der ABC-Scores.^3,5 Eine prospektive Beobachtungsstudie bei ICD-Trägern zeigte darüber hinaus eine Assoziation von Troponin T mit späteren ventrikulären Arrhythmien, die nach Berücksichtigung klinischer Faktoren einschließlich linksventrikulärer Ejektionsfraktion bestehen blieb.⁶

 
CRP und Interleukin 6 (IL-6) bilden entzündliche Prozesse mit begrenzter kardialer Spezifität ab. Die Metaanalyse von Boyalla et al. fand Zusammenhänge zwischen präinterventionell erhöhten Konzentrationen und Vorhofflimmerrezidiven nach Katheterablation.⁷ Entzündungsmarker sollten daher nicht pauschal als spezifische Marker elektrischer Instabilität eingeordnet werden, sondern sind eher Disease Progression Marker, vor allem bei chronischem Koronarsyndrom.

GDF-15 ist ein stressassoziiertes Zytokin, dessen Konzentration verschiedene systemische Belastungen und Begleiterkrankungen integriert. Seine fehlende Organspezifität begrenzt die mechanistische Zuordnung eines erhöhten Werts. Für die klinische Elektrophysiologie ist besonders die Trennung unterschiedlicher Endpunkte relevant: In einer retrospektiven Fall-Kontroll-Analyse von 148 Personen der PROSe-ICD-Kohorte waren höhere GDF-15-Konzentrationen mit Herzinsuffizienzhospitalisierung und Mortalität, aber nicht mit ventrikulären tachyarrhythmischen Ereignissen assoziiert.⁸ Bei VHF ist GDF-15 insbesondere als Bestandteil der Blutungsrisikoprädiktion untersucht.⁵

BMP10 wird im atrialen Myokard exprimiert und verbindet molekulare Veränderungen des Vorhofs mit einem im Blut messbaren Signal. Reyat et al. verknüpften eine verminderte PITX2-Expression in linksatrialen Kardiomyozyten und erhöhte zirkulierende BMP10-Konzentrationen mit Rezidiven nach Vorhofflimmerablation.⁹ Das Konzept ist translational interessant, weil es einen Bezug zwischen genetischer Regulation, atrialer Biologie und klinischem Verlauf herstellt. Eine individuelle Ablationsentscheidung lässt sich daraus derzeit nicht ableiten.

In großen VHF-Kohorten mit und ohne orale Antikoagulation war BMP10 mit dem Risiko eines ischämischen Schlaganfalls assoziiert und verbesserte die Diskrimination multivariabler Modelle.¹⁰ Eine Subanalyse des ARISTOTLE-Trials zeigte eine Assoziation zwischen wiederholten BMP10-Bestimmungen hinsichtlich Schlaganfall beziehungsweise systemischer Embolie, Herzinsuffizienzhospitalisierung und Gesamtmortalität.¹¹ Diese Ergebnisse begründen weitere Untersuchungen zu Verlaufsmessungen. Für den klinischen Einsatz fehlen jedoch prospektiv geprüfte Entscheidungsgrenzen und der Nachweis, dass eine Messung mit anschließender Therapieanpassung die Prognose verbessert.

Die EAST-AFNET-4-Biomolekülstudie untersuchte den Zusammenhang zwischen Ausgangskonzentrationen und dem Rhythmus im weiteren Verlauf. Höhere Werte von NT-proBNP, BMP10 und Angiopoietin 2 waren unabhängig mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit für Sinusrhythmus nach 12 Monaten verbunden. Die prognostische Bedeutung dieser Marker wurde in AXAFA-AFNET 5 bestätigt.¹² Sinusrhythmus bei einer Nachuntersuchung bildet allerdings weder die gesamte VHF-Last noch sämtliche klinischen Auswirkungen der Behandlung ab. Die Ergebnisse unterstützen eine differenzierte Prognoseberatung und die Entwicklung zukünftiger Studien, etablieren aber noch keine biomarkerbasierte Auswahl zwischen medikamentöser Rhythmuskontrolle und Ablation.

Eine präspezifizierte EAST-AFNET-4-Subanalyse ordnete 1.586 Patienten anhand von 13 Biomarkern 4 Risikoclustern zu, abhängig der Höhe der Biomarkerlevel. Diese unterschieden sich deutlich in ihrer kardiovaskulären Ereignisrate. Im Cluster mit dem höchsten Risiko dominierten erhöhte Konzentrationen von BMP10, IGFBP7, NT-proBNP, Angiopoietin 2 und GDF-15. Die Cluster und der Risikogradient ließen sich in der unabhängigen BBC-AF-Kohorte nachvollziehen. Für die frühe Rhythmuskontrolle zeigte sich keine signifikante Heterogenität des Behandlungseffekts zwischen den Clustern und eine Konsistenz der Ergebnisse der Hauptstudie mit größtem Benefit in der Gruppe mit dem nach Biomarker klassifizierten höchstem Risiko (p für Interaktion=0,63).¹³ 

Der ABC-Stroke-Score kombiniert Alter, NT-proBNP, hochsensitives Troponin und die Anamnese eines Schlaganfalls beziehungsweise einer transitorischen ischämischen Attacke. Die Entwicklung dieses Scores erfolgte mit 14.701 Personen der ARISTOTLE-Studie, die externe Validierung mit 1.400 Personen mit VHF in der STABILITY-Kohorte. Die C-Indizes lagen in der Entwicklungskohorte bei 0,68 gegenüber 0,62 für CHA₂DS₂-VASc und in der externen Validierung bei 0,66 gegenüber 0,58 zeigten damit eine Überlegenheit.³ 

Der ABC-Bleeding-Score verwendet Alter, Blutungsanamnese, GDF-15, hochsensitives Troponin und Hämoglobin. Er wurde mit 14.537 ARISTOTLE-Teilnehmenden entwickelt und mit 8.468 RE-LY-Teilnehmenden extern validiert. In dieser Validierung betrug der C-Index 0,71 gegenüber 0,62 für HAS-BLED und 0,68 für ORBIT und war damit den letzteren überlegen.⁵ Die aktualisierte Version ABC-AF-Bleeding 2.0 berücksichtigt zusätzlich die Art der Antikoagulation. In der COMBINE-AF-Kohorte mit 25.962 Personen zeigte sie eine verbesserte Diskrimination und Kalibration.¹⁴ 

Bei der Prävention des plötzlichen Herztods ist die Unterscheidung zwischen einem hohen Gesamtrisiko und einem hohen durch einen ICD beeinflussbaren Arrhythmierisiko besonders wichtig. Personen mit fortgeschrittener struktureller Herzerkrankung können erhöhte Biomarkerwerte und zugleich ein erhebliches Risiko für Tod durch Pumpversagen oder nichtkardiale Ursachen aufweisen. Selbst eine ausgeprägte Mortalitätsassoziation erlaubt daher keine unmittelbare Aussage zum erwarteten ICD-Nutzen, welcher leider (noch) nicht Biomarker-basiert vorhergesagt werden kann. Die GDF-15-Subgruppenanalyse aus PROSe-ICD verdeutlicht dies.⁸

Für die klinische Risikostratifizierung bleiben der zugrunde liegende Erkrankungstyp, die linksventrikuläre Funktion, dokumentierte Arrhythmien und Synkopen zentral. Die ESC-Leitlinie von 2022 integriert zudem krankheitsspezifisch kardiale MRT und genetische Befunde.¹⁵ Spätanreicherung von Gadolinium kann ein fibrotisches Substrat abbilden, während pathogene genetische Varianten bei ausgewählten Kardiomyopathien die Risikobeurteilung verändern können. Diese Befunde müssen im jeweiligen Krankheitskontext und individuell im Sinne eines präzisionsmedizinischen Ansatzes interpretiert werden. Sie besitzen für konkrete Entscheidungen gegenwärtig eine höhere Bedeutung als isolierte Konzentrationen zirkulierender Marker.

Bei Vorhofflimmern verbessern Biomarker die Risikovorhersage und können Entscheidungen zur Antikoagulation unterstützen. Zur Steuerung der Rhythmuskontrolle oder zur Auswahl von Patientinnen und Patienten für eine Katheterablation sind sie bislang nicht etabliert. Bei ventrikulären Arrhythmien und zur Risikoeinschätzung des plötzlichen Herztods liefern BNP beziehungsweise NT-proBNP zusätzliche prognostische Informationen. Für Personen mit struktureller Herzerkrankung besteht hierfür eine Klasse-IIa-Empfehlung der AHA/ACC/HRS-Leitlinie. Für Therapieentscheidungen zur Prävention des plötzlichen Herztods besitzen die kardiale Bildgebung, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion, der arrhythmische Phänotyp und genetische Befunde derzeit eine größere therapeutische Relevanz als zirkulierende Biomarker.

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