Studien kompakt: Das EASD 2026 Special

Jeder 3. Mensch entwickelt innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose von Typ 2 Diabetes mellitus (T2D) eine chronische Nierenerkrankung (CKD), Herzinsuffizienz oder stirbt – das zeigte eine Kohortenstudie aus den USA mit Daten von 1.617.508 Personen, die erstmals eine T2D-Diagnose ab 2010 erhielten (mittl. Alter 59 Jahre, 51 % Frauen, 72 % Dyslipidämie und 68,4 % Hypertonie). Das 5- und 10-Jahres-Risiko für CKD, Herzinsuffizienz oder Tod betrug jeweils 33 % und 55 %, wobei das 5-Jahres-Risiko für CKD mit 19 % deutlich höher lag als für Herzinsuffizienz (8 %).¹

CagriSema (s.c., qw) soll als Fix-Kombination aus Cagrilintid und Semaglutid die Gewichtsabnahme verstärken. Cagrilintid ist ein Amylin- und Calcitonin-Rezeptoragonist (RA), der den Appetit verringert und die Sättigung erhöht. Zuvor erfüllte CagriSema die Erwartungen durch den hohen Gewichtsverlust von 20 % bei Übergewicht (ohne T2D) und von 14 % bei Übergewicht mit T2D (REDEFINE 1 und 2).^2,3 In den Phase-3-Studien REIMAGINE 1, 2 und 3 wurde CagriSema jeweils im frühen, mittleren und späten T2D-Stadium eingesetzt:

• REIMAGINE 1: Add-on zu Lebensstiländerungen (n=189; mittl. BMI 35,2 kg/m² und Alter 54 Jahre)^4,5,6
• REIMAGINE 2: Add-on zu Metformin (n=2.713; mittl. BMI 35,1 kg/m² und Alter 57 Jahre)⁷
• REIMAGINE 3: Add-on zu Insulin (n=274; mittl. BMI 31,6 kg/m² und Alter 59 Jahre)⁸

Über 40 Wochen senkte CagriSema den HbA1c um jeweils 1,8 %, 1,9 % und 2,3 %, das Gewicht um 14 % (REIMAGINE 1 und 2) und um 12 % (REIMAGINE 3) sowie die kardiometabolischen Parameter (Blutdruck, hsCRP und Lipide). MRT-Analysen zeigten, dass sowohl viszerales Fett als auch Fett in den Organen und Fett in der Muskulatur signifikant vermindert wurde. Die Sicherheitsdaten von CagriSema entsprachen dem bekannten Profil - am häufigsten waren gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen. Weiterhin war CagriSema vs. Tirzepatid überlegen in REIMAGINE 5 (Add-on zu Metformin) bei 1.023 Personen mit T2D und Übergewicht (12,4 % vs. 9,1 % Gewichtsverlust nach 60 Wochen) und in REDEFINE 9 wurde bei 300 Personen mit Übergewicht eine Gewichtsreduktion von 21 % vs. Placebo nach 68 Wochen erreicht (laut Herstellerangaben). Die FDA-Zulassung für CagriSema wird noch in diesem Jahr erwartet.⁹

Eloralintid (Elora) ist ein selektiver Amylin-RA, der als Monotherapie und in Kombination mit Tirzepatid (s.c., qw) bei 367 Personen mit T2D und Übergewicht vs. Placebo untersucht wurde. Nach 48 Wochen senkte die Kombitherapie das Gewicht um das Doppelte gegenüber der Monotherapie (23,3 % vs. 12,3 %).¹⁰ Somit könnte Elora/Tirzepatid sogar noch wirksamer als CagriSema sein. Weitere Phase-3-Studien sind allerdings notwendig, um Wirksamkeit, Verträglichkeit, Dauer der Behandlungseffekte und kardiovaskuläre Outcomes der beiden Kombitherapien genauer zu beleuchten. Phase-3-Studien zu Elora/Tirzepatid sind für Ende 2026 geplant.¹¹

Zenagamtid (vormals Amycretin) ist ein unimolekularer peptidischer Rezeptoragonist, der GLP-1-, Amylin- und Calcitonin-Rezeptoren aktiviert, und für die subkutane und orale Applikation entwickelt wurde. Zenagamtid (s.c., qw) senkte bei 262 Erwachsenen mit T2D und Übergewicht (mittl. Alter 57 Jahre, BMI 33,7 mg/kg² und 34 % Frauen) den HbA1c um 1,6 % und das Gewicht um 12,5 % vs. Placebo bis Woche 36, ohne dass ein Plateau beobachtet wurde.^12,13 Weitere Phase-3-Studien zu Zenagamtid (s.c. und oral) bei Übergewicht mit T2D (AMBITION) und Übergewicht ohne T2D (AMAZE) wurden bereits initiiert.

Der Tripel-RA Retatrutid (GIP-, GLP-1- und Glucagon-RA) hatte bereits zuvor in der Phase-3-Studie TRIUMPH-1 mit einer Gewichtsreduktion von fast 30 % bei Übergewicht ohne T2D überzeugt. In TRIUMPH-2 senkte Retatrutid (s.c., qw) bei 1.152 Personen mit Übergewicht und T2D (mittl. Alter 55 Jahre, BMI 38,2 kg/m² und 48 % Frauen) das Gewicht um 20,8 %, den HbA1c um 1,5 % sowie die kardiometabolischen Parameter (Blutdruck, hsCRP und Lipide) nach 80 Wochen. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war nur leicht erhöht für Retatrutid vs. Placebo (7,7 % vs. 4,9 %).¹⁴ Auch TRIUMPH-3 und TRIUMPH-4 lieferten bereits positive Daten und TRIUMPH-5 (H2H-Vergleich von Retatrutid vs. Tirzepatid bei Übergewicht) soll noch in diesem Jahr abgeschlossen sein.^15,16 Die entscheidende Studie, TRIUMPH-Outcomes, zu kardiovaskulären und renalen Outcomes läuft allerdings noch bis 2029.

Das Small Molecule CBL-514 induziert die Apoptose von Adipozyten und soll eine dauerhafte Reduktion des viszerales Bauchfetts (VAT) bewirken. Der Wirkmechanismus basiert auf der Hemmung der Kinase DYRK1b und der Aktivierung von Caspase 3 und Bax/Bcl-2. In 2 Phase-2-Studien wurde CBL-514 alle 3 Wochen in den unteren Bauchraum von 280 Personen mit Übergewicht über 12 Wochen s.c. injiziert. Die MRT-Analysen von 40 Personen (n=23 CBL-514 und n=17 Placebo) mit einem Gewichtsverlust <3 kg zeigten, dass CBL-514 nach 4 bzw. 8-12 Wochen das VAT-Volumen um je 12 % bzw. 10,5 % reduzierte, während es unter Placebo um 5 % bzw. 12 % zunahm (Unterschied 20,2 %; p=0,0173).¹⁷ Eine Phase-3-Studie, SUPREME-01, mit 320 Übergewichtigen läuft bereits. Beachtenswert ist allerdings das hohe Injektionsvolumen von bis zu 120 ml: Pro Behandlung erfolgen 25–50 Injektionen (im Abstand von 2,45 cm) mit je 2,4 ml CBL-514-Lösung bzw. Placebo (0,9 % NaCl).

SURPASS-EARLY untersuchte die kardiometabolischen Outcomes von 794 Erwachsenen mit T2D (Diagnose innerhalb der letzten 4 Jahre) von Tirzepatid gegenüber der Standardtherapie (Metformin und Inkretinmimetika außer Tirzepatid) über 4 Jahre. In der Posthoc-Analyse nach 2 Jahren von 281 Personen mit metabolischem Syndrom zur Baseline (mittl. Alter 53,5 Jahre, BMI 36 kg/m², HbA1c 7,8 %) erreichte Tirzepatid eine Gewichtsreduktion von 15,9 % vs. 6,5 %. Zusätzlich zeigten sich Vorteile bei der Abnahme des Taillenumfangs (13,3 cm vs. 6,1 cm) und der geringeren Prävalenz des metabolischen Syndroms (39,9 % vs. 69,2 %) nach 104 Wochen. Die Daten weisen darauf hin, dass eine bessere metabolische Kontrolle durch eine frühe intensive Therapie bei T2D möglich sein könnte.¹⁸

Über die Phase-3-Studie, SYNCHRONIZE-2, zur Wirksamkeit und Sicherheit von Survodutid (dualer GLP-1- und Glucagon-RA) bei Übergewicht und Diabetes ist ein separater Beitrag auf Herzmedizin.de geplant.^20,21

Hier geht es zum Beitrag über die Phase-3-Studie ACHIEVE-4 (Orforglipron vs. Insulin glargin)^22-24 kommentiert von Prof. Nikolaus Marx: Kardiovaskuläre und renale Outcomes von Orforglipron vs. Insulin glargin.