Der duale Rezeptoragonist Survodutid (1 x wöchentlich, s.c.) aktiviert neben dem GLP-1-Rezeptor zusätzlich den Glucagon-Rezeptor und soll sowohl das Körpergewicht als auch die Fettleber (MASLD) reduzieren. Das Hormon Glucagon fördert als Gegenspieler von Insulin den Glykogen-Abbau in der Leber, um die Blutzucker-Homöostase zu gewährleisten. Survodutid wurde nach dem Vorbild des körpereigenen Hormons Oxyntomodulin entwickelt, das nach der Nahrungsaufnahme ausgeschüttet wird. Durch die gleichzeitige Aktivierung von GLP-1- und Glucagon-Rezeptoren fördert Oxyntomodulin die Sättigung und den Energiestoffwechsel.
In der vorhergehenden Phase-3-Studie, SYNCHRONIZE-1, mit insgesamt 725 Erwachsenen mit Übergewicht (ohne Diabetes) senkte Survodutid (6 mg, 1 x wöchentlich, s.c.) das Gewicht um 13,0 % vs. 5,4 % für Placebo nach 76 Wochen. Die Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Profil von Inkretinmimetika, allerdings war die Abbruchrate mit 20 % in der Survodutid-Gruppe auffallend hoch.4 In einer weiteren Studie, SYNCHRONIZE-MASLD, mit 218 Übergewichtigen mit MASLD wurde eine Fettleber-Reduktion ≥30 % von 84 % der Personen mit Survodutid erreicht (vs. 1,0 % für Placebo).5
In der doppelblinden Phase-3-Studie, SYNCHRONIZE-2, wurden Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes (T2DM) und Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2) zu Survodutid (3,6 mg oder 6,0 mg, 1 x wöchentlich, s.c.) oder Placebo randomisiert. Die beiden primären Endpunkte umfassten Gewichtsverlust sowie den Anteil an Personen mit einem Gewichtsverlust ≥5 % bis Woche 76.
Zusätzlich wurde eine Sekundäranalyse von SYNCHRONIZE-1 in der gleichen Session vorgestellt, in der Änderungen der Fettverteilung von insgesamt 75 Personen nach 76 Wochen mittels MRT-Analysen untersucht wurden.
IInsgesamt wurden 752 Personen (mittleres Alter 55,7 Jahre, mittlerer BMI 36,5 kg/m2 und 50 % Frauen) in die beiden Survodutid-Gruppen (3,6 mg und 6,0 mg, 1 x wöchentlich, s.c.) oder in die Placebo-Gruppe randomisiert.
Die mittlere Gewichtsabnahme in Woche 76 betrug jeweils 8,2 % und 9,8 % in den beiden Survodutid-Gruppen vs. 3,9 % in der Placebo-Gruppe. Einen Gewichtsverlust ≥5 % erreichten 57,6 % und 64,5 % der Personen mit Survodutid vs. 35,1 % der Personen mit Placebo. Der HbA1c-Wert wurde um jeweils 1,2 % in beiden Survodutid-Gruppen gesenkt vs. 0,03 % in der Placebo-Gruppe (ausgehend vom Baseline-HbA1c von 7,4 %). Zusätzlich wurden auch weitere kardiometabolische Parameter (Bauchumfang, Blutdruck, Blutfette und hsCRP-Spiegel) durch Survodutid vs. Placebo deutlich gesenkt.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren GI-Nebenwirkungen (meist mild bis moderat ausgeprägt), die jeweils bei 73,0 % und 77,7 % der Personen in beiden Verum-Gruppen vs. 39 % in der Placebo-Gruppe auftraten. Bei rund 18 % der Personen in beiden Verum-Gruppen führten GI-Nebenwirkungen zum Studienabbruch (vs. 1 % in der Placebo-Gruppe). Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen unterschied sich nicht zwischen Survodutid (jeweils 8,8 % und 8,4 %) vs. Placebo (10,8 %).
In der Sekundäranalyse von SYNCHRONIZE-1 erreichten die eingeschlossenen 25 Personen jeder Gruppe eine Gewichtsreduktion von jeweils 16,7 %, 18,4 % vs. 6,9 % (Survodutid 3,6 mg und 6,0 mg vs. Placebo). Laut MRT-Analysen war die Fettabnahme in der Leber am höchsten mit 63,1 %, 46,0 % vs. 24,5 % gefolgt von der Abnahme an viszeralem Fett mit 34 %, 29,8 % vs. 11,8 % und der Abnahme an subkutanem Fett von 28,1 %, 23,0 % und 9,8 %. Die Reduktion von fettfreier Körpermasse war dagegen deutlich niedriger mit jeweils 9,8 %, 7,2 % vs. 2,9 % (alle Angaben jeweils für Survodutid 3,6 mg und 6,0 mg vs. Placebo).
Bei Personen mit Diabetes und Übergewicht wurde durch Survodutid eine klinisch relevante Gewichtsreduktion erreicht, die vergleichbar zum Gewichtsverlust durch Semaglutid in der Studie STEP UP T2D war.6 Die Rate an Studienabbrüchen aufgrund von GI-Nebenwirkungen war jedoch mit 18 % deutlich höher im Vergleich zu Semaglutid mit 6 %. Ob eine optimierte Dosistitration die Raten an GI-bedingten Nebenwirkungen senken kann, müssen zukünftige Studien zeigen. Eine Sekundäranalyse deutet darauf hin, dass Survodutid insbesondere Leberfett und viszerales Fett reduzieren könnte, was möglicherweise mit metabolischen Vorteilen verbunden sein könnte.
Das Feld der inkretinbasierten Therapien erweitert sich rasant: Auf selektive GLP-1-Rezeptoragonisten folgten zunächst duale Agonisten wie Tirzepatid und anschließend Dreifachagonisten wie Retatrutid. Es stellt sich damit zunehmend die Frage nach ihrem zusätzlichen kardiovaskulären Nutzen und der Targetpopulation, die besonders von diesen profitieren dürfte. Survodutid kombiniert GLP-1- mit Glucagon-Rezeptoragonismus. SYNCHRONIZE-2 bestätigt seine gewichtsreduzierende Wirkung bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und Übergewicht/Adipositas und liefert erste Hinweise auf das metabolische Wirkprofil.
Nach 76 Wochen betrug die zusätzliche Gewichtsabnahme gegenüber Placebo 4,3 bzw. 5,9 % unter 3,6 bzw. 6,0 mg Survodutid. Semaglutid 2,4 mg erreichte in STEP 2 nach 68 Wochen 6,2 %, Tirzepatid in SURMOUNT-2 nach 72 Wochen hingegen 9,6 bis 11,6 %. Survodutid liegt damit nahe bei Semaglutid jedoch unterhalb von Tirzepatid. Direkte Vergleiche fehlen jedoch. Zudem bestimmt das Ausmaß der Gewichtsabnahme allein nicht den kardiovaskulären Nutzen, wie Analysen an Semaglutid zeigen.
Spannend war vor allem: Obwohl die Glucagon-Rezeptoraktivierung die hepatische Glukoseproduktion steigern kann, sank der HbA1c unter Survodutid um 0,9 beziehungsweise 0,8 Prozentpunkte gegenüber 0,2 unter Placebo. Eine Verschlechterung der glykämischen Kontrolle zeigte sich somit im Mittel nicht. Allerdings lag der Ausgangs-HbA1c bei lediglich 7,4 %, und insulinbehandelte Personen waren ausgeschlossen. Auch hsCRP sank mit etwa 50–53 % ähnlich stark wie unter Semaglutid in STEP 2. Ein zusätzlicher antiinflammatorischer Nutzen ist damit jedoch ebenfalls nicht belegt.
Die ergänzenden MRT-Daten aus SYNCHRONIZE-1 zeigen eine Abnahme von Leberfett und viszeralem Fett. Das macht Patientinnen und Patienten mit metabolischer Lebererkrankung zu einer interessanten Zielgruppe für weitere Untersuchungen. Die Analyse umfasst jedoch nur 75 Personen ohne Diabetes mit durchgehender Behandlung und MRT-Verlaufsmessung. Ein besonderer Nutzen gegenüber anderen Therapien lässt sich daraus nicht ableiten.
Für die kardiologische Praxis fehlen weiterhin belastbare Endpunktdaten. Verbesserungen von Gewicht, HbA1c und Entzündungsmarkern belegen keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse. SYNCHRONIZE-CVOT muss klären, ob Survodutid neben kardiovaskulärer Sicherheit auch einen darüber hinausgehenden Nutzen bietet.
